Amparo Tolosa, Genotipia
La acumulación de mutaciones en el ADN causadas por errores al copiar el ADN no es responsable única del envejecimiento. Así concluye un reciente estudio del Instituto Wellcome Sanger, la Universidad de Birmingham y la Universidad de Edimburgo, entre otras instituciones.
Con la edad las células acumulan mutaciones en su material hereditario, bien por la acción de ciertos agentes mutágenos, bien por errores al copiar el ADN. La acumulación de mutaciones somáticas contribuye al desarrollo del cáncer, puesto que puede alterar la expresión o función de ciertos genes y llevar a la serie de cambios celulares que desembocan en un proceso tumoral. Además, también se ha propuesto como una de las principales causas biológicas del envejecimiento. En este contexto, los modelos propuestos consideran que cuantas más mutaciones se acumulen en las células mayor es la probabilidad de que se produzca un mal funcionamiento de las células que derive en problemas para la salud.
Esta idea de la acumulación de mutaciones como principal responsable de algunos de los problemas que van surgiendo con la edad es cuestionada parcialmente por los resultados de un reciente estudio dirigido por el Instituto Wellcome Sanger y la Universidad de Edimburgo. Los investigadores han encontrado que las células humanas pueden tolerar la presencia de una carga elevada de mutaciones y funcionar de forma aparentemente normal, lo que implica que la acumulación de mutaciones no debe ser el único factor para el desarrollo de los fallos del organismo que se asocian al envejecimiento.
Los investigadores han secuenciado el ADN de células normales y células tumorales de personas que tienen mutaciones germinales en los genes POLE o PLOD1. Ambos genes codifican para polimerasas, enzimas responsables de copiar el ADN, que tienen mecanismos para revisar que la secuencia de nucleótidos se ha copiado de forma correcta. Y en ambos casos, la presencia de mutaciones adquiridas (no heredadas) en el dominio proteico responsable de la prueba de lectura compromete esta función concreta y favorece la acumulación de más mutaciones en patrones concretos.
Las mutaciones hereditarias en POLE o PLOD1 también tienen consecuencias. Derivan en un síndrome de predisposición al cáncer, denominado Poliposis Asociada a la Polimerasa con Prueba de Errores o PPAP en sus siglas en inglés, cuya principal característica es la aparición temprana de tumores colorrectales o endometriales. Se piensa que la PPAP se produce por la acumulación de mutaciones en las células tumorales (exacerbada por la ausencia de la actividad de prueba de error de las polimerasas) pero hasta el momento no se había evaluado si la carga mutacional era también elevada en las células normales y/o en qué medida eso podía contribuir al desarrollo tumoral.
El análisis genómico de las células normales y células tumorales de personas con mutaciones hereditarias en POLE o PLOD1 ha revelado la presencia de una elevada tasa de mutación en todos los tipos celulares (incluidas las células germinales) a lo largo de la vida. Los investigadores señalan que es como si estas personas tuvieran una edad mutacional mayor que aquellas que presentan los genes POLE o PLOD1 intactos.
Los efectos de la alteración en la capacidad correctora de las dos polimerasas y el incremento en el número de mutaciones acumuladas parecen ser limitados. Los resultados apuntan a que muchos tipos celulares toleran la acumulación de mutaciones sin una repercusión funcional aparente. Además, el equipo no ha observado indicios de envejecimiento prematuro o aparición temprana de enfermedades asociadas a la edad. Únicamente el aumento en la frecuencia de cáncer, especialmente colorrectal o de endometrio.
Precisamente, la tasa mutacional observada en las personas portadoras de mutaciones en el dominio corrector de errores de POLE o PLOD1 es mayor en el epitelio intestinal y endometrial respecto a otros tejidos. Una explicación a esta observación es que estos tejidos tienen una elevada tasa de reemplazo celular, por lo que las células necesitan dividirse de forma más activa para mantener la estructura y función del tejido. A mayor número de divisiones, mayor es el efecto de no tener prueba de lectura a la hora de replicar el ADN, lo que deriva en un incremento en el número de mutaciones y en última instancia a que se produzcan mutaciones relacionadas con un proceso tumoral.
Los resultados del trabajo mejoran el conocimiento sobre las consecuencias de la alteración de los genes POLE o PLOD1. “Conocer el impacto de las mutaciones en diferentes polimerasas sobre el material hereditario de las células es crucial si queremos entender por completo el riesgo de los pacientes con estas mutaciones a desarrollar ciertos cánceres y enfermedades asociadas a la edad”, indica Claire Palles, Investigadora en el Instituto de Cáncer y Ciencias Genómicas de la Universidad de Birmingham y una de los primeros firmantes del trabajo. “Al enseñar que las células sanas pueden contener tantas mutaciones como algunas células del cáncer se resalta que hay factores adicionales a la carga mutacional que intervienen en hacer que una célula sea cancerosa”.
Además, el estudio plantea consideraciones importantes sobre el impacto de la acumulación de mutaciones sobre el envejecimiento. “Nos asombró ver que células normales y aparentemente sanas puedan soportar tantas mutaciones”, señala Phil Robinson, investigador en el Instituto Wellcome Sanger y uno de los primeros firmantes del trabajo. Robinson señala que la investigación ha proporcionado conocimiento sobre las razones potenciales del riesgo aumentado al cáncer de estas personas y ofrece una ventana muy valiosa sobre el proceso de envejecimiento. “Nuestra investigación muestra que una elevada carga mutacional no parece resultar en signos o características de aparición temprana que se asocia típicamente al paso de la edad”, señala el investigador “Aunque otros tipos de mutaciones podrían tener potencialmente un papel, el estudio sugiere que hay un proceso más complejo que la acumulación de mutaciones detrás del envejecimiento”.
Referencia: Robinson, P.S., Coorens, T.H.H., Palles, C. et al. Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases. Nat Genet 53, 1434–1442 (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00930-y
Fuente: Higher rates of mutation alone are not to blame for age-related disease, study finds. https://www.birmingham.ac.uk/research/cancer-genomics/news/2021/10/dna-mutation-ageing-cancer-research.aspx
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