El anuncio del primer borrador del genoma humano hace 25 años marcó un hito histórico para la biología y la medicina. Aquel mapa inicial permitió identificar genes, comprender enfermedades y construir el conocimiento genético que hoy sostiene gran parte de la investigación biomédica y la medicina de precisión.
Pocos descubrimientos o avances científicos han tenido el alcance que tuvo el primer mapa de instrucciones de la vida humana, el genoma humano. Y pocos protagonizan una conferencia en la Casa Blanca donde el sector público y privado convergen en un objetivo común con resultados al alcance de todos los investigadores.
El primer borrador del genoma humano fue anunciado el 26 de junio del año 2000 en una conferencia donde estuvieron presentes el entonces Presidente de los Estados Unidos, Bill Clinton, quien encabezó el acto destacando la importancia científica y humanitaria del logro, Francis Collins, director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de EE.UU., representando al consorcio internacional público del Proyecto Genoma Humano, y Craig Venter, presidente de Celera Genomics, una empresa privada que también estaba secuenciando el genoma humano de forma paralela.
El anuncio culminaba 10 años de intensa investigación con unos objetivos principales claros: secuenciar el genoma humano y obtener la secuencia de todos sus 3200 millones de letras, secuenciar los genomas de otros organismos importantes para el estudio de la biología y desarrollar tecnología para analizar el ADN.
Michael Dexter, entonces director del Wellcome Trust, una de las instituciones clave en el proyecto, resumió así su trascendencia: “Es el logro más destacado, no sólo de nuestra vida, sino de la historia de la humanidad”. Y no es para menos. La secuencia de referencia del genoma humano es como una huella molecular representativa de todas y cada una de las personas de la especie humana.
El primer borrador oficial del genoma humano se publicaría en 2001 y el proyecto se daría por finalizado en 2003, coincidiendo con el 50 aniversario del descubrimiento de la doble hélice del ADN y dos años antes de lo esperado. Sin embargo, algunas regiones del genoma no pudieron resolverse hasta dos décadas después. En este intervalo de tiempo, la secuencia del genoma humano transformaría la investigación biomédica y abriría nuevas posibilidades para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades.
La revolución tecnológica del Proyecto Genoma Humano
Hoy en día el genoma humano está al alcance de pocos clicks (aquí en un click). En el año 2000, o en 1990 cuando comenzó el Proyecto Genoma Humano, trabajar en genética humana era mucho más complicado. Por esta razón uno de los objetivos fue desarrollar herramientas tecnológicas para optimizar la secuenciación del ADN.
“Al inicio del Proyecto Genoma Humano yo estaba terminando la tesis. Entonces, como mucho, podíamos leer bien una secuencia de ADN de unos pocos cientos de bases”, señala Mª Dolores Moltó, profesora titular en el Departamento de Genética de la Universitat de València. “Mi sensación fue de asombro por la envergadura del Proyecto Genoma Humano, que pretendía obtener la secuencia completa de los 3000 millones de bases de nuestro genoma nuclear”.
“La secuenciación inicialmente se realizaba de forma manual y se tardaba varios días en obtener una secuencia de aproximadamente 100 pares de bases”, señala María Isidoro, Jefe de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, quien, en el año 2000, trabajaba como profesora asociada de Medicina Molecular en el Departamento de Medicina de la Universidad de Salamanca. Isidoro, que compatilizaba la docencia con la investigación básica, especialmente en proyectos de caracterización de nuevos genes, destaca que “conseguir secuenciar el Genoma Completo suponía un gran reto que generaba gran expectación entre los investigadores”.
Cuando se anunció el primer borrador del genoma humano, Carles de Diego, actual jefe del Servicio de Genética del Hospital de Toledo, estaba terminando su tesis en el servicio de Genética del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona. De Diego destaca también los avances tecnológicos durante esos años. “La combinación Proyecto Genoma Humano e Internet nos dotaban de nuevas herramientas que permitían estrategias de identificación de nuevos genes o biomarcadores y permitía ampliar los servicios de genética para realizar una mejor atención a los pacientes y familias afectadas de alguna enfermedad genética o hereditaria”.
Por poner en perspectiva el esfuerzo técnico que supuso el Proyecto Genoma Humano, obtener el primer borrador de la secuencia del genoma requirió 13 años de trabajo (dos menos de lo estimado inicialmente) y en esos primeros años secuenciar un genoma costaba 100 millones de dólares. Gracias a los avances tecnológicos impulsados con el proyecto, hoy en día se puede secuenciar un genoma humano en cuestión de días, por menos de 500 dólares.
Las elevadas expectativas del Proyecto Genoma Humano
El proyecto genoma humano abrió las puertas a conocer mejor cómo funcionan los seres humanos y a descubrir la causa de muchas enfermedades. Y como resultado de este conocimiento se esperaban mayores oportunidades para diseñar mejores tratamientos e incluso llegar a curar enfermedades.
Cuando se anunció el primer borrador del genoma humano Angela Pérez, actualmente vicepresidenta de la empresa de diagnóstico Health In Code, tenía claro su potencial. Llevaba 3 años trabajando en una empresa que había cofundado precisamente para hacer diagnóstico genético humano y usar toda la información que se obtendría en el borrador del genoma humano. “Vivimos el Proyecto Genoma Humano con muchísima expectación. Era algo donde pensábamos que había un mercado importante, donde queríamos dedicar nuestra carrera profesional y donde queríamos que nuestra empresa, Sistemas Genómicos, fuera un referente”, indica Pérez.
En el año 2000, Federico Pallardó, ahora Catedrático de Fisiología en la Universitat de València y jefe de grupo en el CIBER de Enfermedades raras (CIBERER), acababa de superar sus oposiciones a cátedra y comenzaba a desarrollar sus propias líneas de investigación. Pallardó recuerda “una gran esperanza y al mismo tiempo una gran confianza en que el genoma humano iba a suponer un nuevo paso en el conocimiento humano con el cual podría conocer y curar muchas enfermedades”.
María Isidoro compartía las elevadas expectativas: “Ya entonces pensaba que tendría un enorme impacto porque permitiría disponer de una referencia del contenido completo de DNA, a partir de la cual podríamos obtener información en múltiples ámbitos, por lo que el avance en el conocimiento genético sería radical, como así se ha demostrado realmente. Es cierto que quedaba mucho por hacer ya que era un primer borrador y había que revisar las anotaciones y corregir la información, pero ya disponíamos de un marco extraordinario para comenzar a trabajar”.
Para Carles de Diego, la magnitud y la repercusión de la secuenciación del genoma humano llegarían algo más tarde. “La importancia se intuía. Los compañeros y compañeras senior lo hablaban, pero los doctorandos no éramos tan conscientes de ello, puesto que éramos novatos en la genética. Empecé a tomar consciencia de ello cuando buscaba algo en internet y encontraba información, ya que empezaron a proliferar las bases de datos de contenido genético de todo tipo, microsatélites, secuencias, genes, gen-enfermedad, etc.”
Del genoma a los genes de la especie humana
En paralelo a obtener la secuencia completa del ADN humano uno de los objetivos del Proyecto Genoma Humano era identificar y localizar todos los genes responsables de producir proteínas, un paso previo para conocer sus funciones y papel en la biología humana.
Mª Dolores Moltó recuerda bien la tarea laboriosa de identificar genes relacionados con enfermedades antes del Proyecto Genoma Humano (PGH). Requería de la elaboración de mapas de ligamiento de los cromosomas humanos para situar la posición de un gen en una región cromosómica concreta y disponer de clones de DNA genómico de dicha región donde ir a buscarlo. “Podía llevar años, como en los casos de la enfermedad de Huntington o la fibrosis quística”, señala Moltó. “El Proyecto Genoma Humano proporcionó herramientas clave que aceleraron este proceso. Gracias a su impacto, se pasó de identificar apenas cinco genes en 1986 a más de 200 en 2003, año en que concluyó oficialmente el proyecto”.
Pero, cuando se utilizó la primera versión del genoma humano para estimar el número de genes, los resultados no fueron los esperados. “Antes del Proyecto Genoma Humano se esperaba que el ser humano tuviera alrededor de 100 000 genes en función de las proteínas más o menos conocidas”, destaca Carles de Diego. “La realidad fue que se identificaron muchos menos”.
El primer análisis basado en la secuencia del genoma humano redujo la estimación a unos 30 000 a 40 000 genes codificantes. En la actualidad, se considera que el número de genes que codifican proteínas es cercano a 20 000. Además, se han identificado más de 40 000 regiones que se transcriben a ARN y tienen funcionalidad sin codificar proteínas. La función de muchos de estos genes codificantes y regiones funcionales todavía se desconoce.
En el 25 aniversario del Proyecto Genoma Humano, ¿podemos decir que se han cumplido las expectativas?
“Desde mi punto de vista este Proyecto Genoma Humano cumplió las expectativas porque trataba de secuenciar el genoma humano y eso se hizo”, señala Carles de Diego, quien compara aquel primer borrador del genoma humano con la tabla periódica de Mendeleiev: un avance científico con espacios que serían completados en estudios posteriores, con proyectos como el Telómero a Telómero (T2T).
“En mi opinión, el Proyecto Genoma Humano representa un punto de inflexión en la historia de la Biología. La obtención de la secuencia completa de nuestro genoma sentó las bases para el desarrollo de nuevos proyectos a escala genómica, para obtener una imagen más real de la diversidad del genoma humano y comprender el significado de la secuencia que compone nuestro genoma”, indica Mª Dolores Moltó.
“Nos ha ayudado enormemente en la generación de conocimiento, para comprender los mecanismos moleculares que subyacen a los procesos biológicos, lo que nos ha permitido sin duda mejorar el diagnóstico de las enfermedades hereditarias y el diseño de nuevos fármacos”, señala María Isidoro, quien destaca el papel del genoma humano para impulsar el avance de la ómicas y el progreso de la Biología de Sistemas, hitos en la transformación de la Medicina tradicional hacia la Medicina de Precisión.
“El proyecto ha cumplido las expectativas y ha demostrado que el trabajo en equipo y a nivel internacional funciona”, indica Ángela Pérez. “Los gobiernos han considerado este proyecto estratégico y se ha colaborado para obtener esta información que los genetistas pensamos que será crucial para contribuir a la medicina de precisión y medicina preventiva que tanta falta nos hace de cara al incremento de la longevidad”.
Un legado que continúa
Uno de los aspectos del Proyecto Genoma Humano que destaca Federico Pallardó está muy relacionado con su impacto a largo plazo. “Permitió conocer el origen de muchas patologías pero también nos enseñó a saber que no sabíamos nada….o casi nada. Abrió más interrogantes. Como pasa con los buenos trabajos de investigación que responden a las preguntas planteadas pero abren nuevos interrogantes insospechados hasta el momento”.
Disponer del genoma humano destapó la importancia de la epigenética y de los factores ambientales y de hábitos de vida. “Mostró que el genoma es muy importante pero no lo explica todo, o al menos todavía no es capaz de explicarlo todo”, indica Pallardó. “Tu destino no está escrito en tus genes, como decía aquella portada de la revista TIME”.
“Ahora el reto es conocer cómo funciona, conocer su regulación, su expresión diferencial, su interacción con el medio ambiente a través de la epigenética”, plantea Carles de Diego, quien también incide en que todavía queda mucho genoma por caracterizar, especialmente fuera de las regiones codificantes. “El reto es de una magnitud enorme pero si pensamos que se secuenció el genoma humano con tecnología Sanger y en la actualidad la NGS nos permite secuenciar un genoma en dos días, soy positivo”, indica el genetista.
Respecto a la implementación del conocimiento genético en la práctica médica, Ángela Pérez considera que falta un poco de aceleración. “Pensé que el desarrollo e implementación de técnicas de diagnóstico sería más rápido de lo que está siendo. Creo que el Sistema Sanitario no está preparado todavía para el uso de estas herramientas, por no hablar de sistemas informáticos, compartir datos entre hospitales… Que el genoma humano ayudaría en la medicina preventiva o medicina de precisión mucho más rápido”.
En definitiva, el Proyecto Genoma Humano sentó las bases de gran parte de lo que hoy conocemos sobre la biología humana y sobre muchas de las causas de enfermedades. El conocimiento derivado del genoma humano continúa proporcionando avances, como las primeras terapias basadas en edición genética. Además, sigue planteando nuevas cuestiones sobre su funcionamiento e impacto en la salud. Como señala Federico Pallardó: “Lo apasionante es que el ADN todavía guarda secretos por descubrir”.
