Análisis genómico profundo para el diagnóstico y tratamiento de las anomalías vasculares
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia han desarrollado una estrategia que mejora el diagnóstico molecular de las anomalías vasculares y abre oportunidades de terapias dirigidas para los pacientes. 

Las anomalías vasculares engloban aquellas malformaciones o tumores que se producen en los vasos sanguíneos o linfáticos. En algunos casos estas anomalías se resuelven de forma natural. No obstante, también pueden causar problemas de circulación y otras complicaciones de diversa gravedad.

El diagnóstico preciso de las causas de las anomalías vasculares, que tienen un origen genético, es un elemento esencial para su manejo y tratamiento clínico. Este tipo de malformaciones o tumores se producen debido a la presencia de mutaciones germinales o somáticas en genes relacionados con la proliferación y crecimiento celular o la formación de vasos sanguíneos y linfáticos. Y en muchos casos la identificación de la mutación responsable ofrece oportunidades terapéuticas para los pacientes. Por ejemplo, en el caso de malformaciones linfáticas causadas por mutaciones en la ruta (PI3K)Akt el tratamiento con sirolimus, que inhibe una proteína de esta ruta, ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos.

Sin embargo, una limitación importante para poder aplicar este tipo de terapias dirigidas es precisamente identificar la causa genética responsable. “Mientras que algunos pacientes han heredado variantes que se pueden encontrar en una muestra de sangre, alrededor del 90% de pacientes con anomalías vasculares han adquirido mutaciones somáticas, o mutaciones no heredadas, que normalmente se presentan en poca frecuencia y sólo en ciertos tipos de tejido o células”, ha señalado Hakon Hakonarson director del Centro de Genómica Aplicada del Hospital de Niños de Filadelfia y uno de los investigadores principales del estudio.

El análisis genómico profundo mejora el diagnóstico de las anomalías vasculares

Para hacer frente a esta limitación, que implica que la variante genética puede estar muy poco representada en el ADN de una muestra de sangre, los investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia han recurrido a técnicas avanzadas de análisis genómico y biopsias líquidas. En primer lugar, el equipo obtuvo la muestra de ADN a analizar a partir de células endoteliales (procedentes de vasos linfáticos o sanguíneos) presentes en el fluido linfático o bien del propio ADN circulante libre presente en este fluido. A continuación, el equipo realizó una secuenciación profunda del exoma o parte funcional del genoma. Esta estrategia, que consiste en secuenciar múltiples veces el fragmento de interés, permite identificar variantes que tienen una frecuencia muy baja en la muestra (más del 0.15%).

Al utilizar esta aproximación en 356 pacientes con anomalías vasculares el equipo pudo obtener un diagnóstico molecular en un 43.8% de los participantes (41% de los que tenían anomalías complejas linfáticas y un 72% de los que presentaban otras malformaciones vasculares). En 24 de los participantes, las variantes patogénicas identificadas no hubieran podido ser identificadas por métodos convencionales, debido a su baja frecuencia.

Para confirmar la efectividad del método utilizado, el efecto patogénico de algunas de las variantes genéticas detectadas fue confirmado mediante estudios funcionales en células o en un modelo de pez cebra.

El diagnóstico molecular mejora los tratamientos dirigidos  

El diagnóstico molecular realizado por los investigadores tuvo un impacto sobre el tratamiento de una proporción importante de pacientes. Entre los pacientes diagnosticados que ya recibían un tratamiento en el momento del estudio, los resultados apoyaron la medicación establecida en el 36% de los pacientes ya en tratamiento, llevaron a un cambio en el plan o en la terapia en un 25% y a un nuevo tratamiento en un 38%. Finalmente un 63% de los pacientes en tratamiento experimentaron una mejora en sus síntomas.

“La capacidad para conectar el fenotipo de un paciente con el genotipo causal de la anomalía vascular ha sido crítica para los pacientes”, ha señalado Denise Adams, hematóloga y oncóloga pediátrica, así como directora del Programa de Anomalías vasculares del Hospital de Niños de Filadelfia y una de las investigadoras del estudio. “Esto ha permitido el tratamiento con terapias médicas directas que ha mejorado significativamente la calidad de vida de nuestros pacientes. Somos afortunados de trabajar con un equipo interdisciplinar que ha ayudado a llegar a este punto para nuestros pacientes”.

A partir de los resultados los investigadores concluyen que el análisis genómico detallado puede identificar variantes genéticas y asociaciones entre genotipos y fenotipos que guíen el manejo clínico y mejoren las terapias de precisión en condiciones médicas complejas como las anomalías vasculares.

“Nuestros resultados pavimentan el camino para que las futuras aplicaciones de la tecnología de ADN libre circulante sean un diagnóstico molecular innovador y no invasivo para todos los pacientes con anomalías vasculares”, ha destacado Dong Li, investigador en el Centro de Genómica Aplicada del Hospital de Niños de Filadelfia y codirector del estudio. “Creemos que es el momento correcto para transformar la comprensión de estas enfermedades complejas e identificar y probar nuevas terapias para estas condiciones que amenazan o alteran la vida”.

Referencia científica:

Li, D., Sheppard, S.E., March, M.E. et al. Genomic profiling informs diagnoses and treatment in vascular anomalies. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02364-x

Fuente: CHOP Researchers Use “Deep Sequencing” to Identify Several Previously Undescribed Genetic Variants in Vascular Anomalies. https://www.chop.edu/news/chop-researchers-use-deep-sequencing-identify-several-previously-undescribed-genetic-variants

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