Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Washington y la Universidad de Wisconsin Madison analizan de forma sistemática la función de decenas de proteínas mitocondriales e identifican nuevas causas de trastornos genéticos.
El catálogo de las más de 1300 proteínas que componen las mitocondrias en la especie humana se conoce. Sin embargo, no ocurre así con la función de todas ellas. Todavía quedan cientos de proteínas mitocondriales con función por asignar. Completar esta información y determinar qué hace cada uno de estos componentes proteicos es un paso esencial para comprender cómo se producen las enfermedades de origen mitocondrial y desarrollar estrategias terapéuticas.
En esta dirección, investigadores de la Universidad de Washington y la Universidad de Wisconsin Madison han desarrollado una estrategia con la que han identificado la función de decenas de proteínas mitocondriales humanas. Los resultados han permitido conocer la causa genética de dos trastornos mitocondriales. Los resultados del trabajo se publican en Nature.
Aproximación ómica para conocer mejor el funcionamiento de las mitocondrias y las proteínas que las componen
La estrategia consiste en generar de forma sistemática líneas de células humanas que tengan diferentes proteínas mitocondriales alteradas y detectar los efectos globales que esto ocasiona, a nivel proteómico, lipídico y metabolómico, así como en el crecimiento de las células. La clave, además, es generar tanto líneas celulares donde se analizan los efectos de la alteración de proteínas cuya función se desconoce como líneas celulares donde la función de la proteína alterada se conoce. De esta forma si los perfiles de una proteína de función desconocida son similares a los de una proteína conocida se puede plantear que ambas proteínas intervienen en un proceso similar para después comprobarlo a nivel funcional.
Los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR para generar las múltiples líneas de células humanas, cada una con un gen codificante de proteína mitocondrial inactivado. En total evaluaron los genes correspondientes a 50 proteínas de función desconocida y 66 de función conocida. A continuación, analizaron mediante espectroscopía de masas 8433 proteínas, 3563 lípidos y 218 metabolitos en cada una de ellas y utilizaron una herramienta bioinformática, denominada MITOMICS para analizar los resultados.
Mediante esta aproximación, los investigadores detectaron nuevas funciones proteicas candidatas. Por ejemplo, el equipo detectó que la alteración de la proteína NADK2 derivaba en una deficiencia de prolina similar a la de otra enzima conocida implicada en la biosíntesis de este aminoácido. De esta forma asignaron a NADK2 un posible papel en ese proceso, asignación que fue confirmada y publicada por otro equipo durante el proceso de revisión del trabajo. Además, los autores destacan la identificación de SLC30A9 como proteína de interés por su conexión con los ribosomas mitocondriales y la integridad del sistema de fosforilación oxidativa que constituye el motor de las mitocondrias.
De la función proteica a la identificación de las causas de enfermedades mitocondriales
La conexión de proteínas de función desconocida con procesos y rutas biológicos concretos ha permitido también identificar nuevas causas de enfermedades mitocondriales.
Por ejemplo, los investigadores han identificado una alteración del gen que codifica para la proteína PYURF como responsable de un trastorno mitocondrial en un paciente con acidosis metabólica congénita y otras características clínicas como hipotonía, retraso en el desarrollo, atrofia óptica, niveles elevados de lactato en sangre y atrofia cerebral. El equipo había establecido una conexión entre la proteína PYURF y las rutas de acción de la coenzima Q y el complejo I a través de la herramienta MITONIC y al analizar PYURF en casos de trastorno mitocondrial sin resolver detectaron la mutación en el paciente mencionado, cuyo genoma no incluía otra variante patogénica de riesgo.
Además, el equipo ha identificado variantes patogénicas en el gen RAB5IF como responsables del síndrome con dimorfismo craneofacial, anomalías esqueléticas y retraso mental conocido como displasia cerebro-facio-torácica. Hasta el momento TMCO1 era el único gen relacionado con este trastorno.
Un recurso para la comunidad científica
En el trabajo, los investigadores destacan la conexión entre algunas de las proteínas mitocondriales analizadas con enfermedades o rutas biológicas. No obstante, los resultados de MITONICS son más amplios. “Encontramos datos que conectan alrededor de otras 20 proteínas con rutas biológicas o procesos”, señala David Pagliarini, investigador de la Universidad de Washington y director del trabajo. “No podemos perseguir 20 historias en un artículo, pero hicimos hipótesis y las pusimos a disposición de ser evaluadas por nosotros y otros”.
Para facilitar el descubrimiento de nuevas funciones de proteínas mitocondriales y su relación con enfermedades, los datos del proyecto MITOMICS están disponibles de forma abierta a la comunidad científica en: https://www.mitomics.app/DV/J51Lhy2/main.php
“La esperanza es que este enorme conjunto de datos se convierta en uno de los recursos del campo que nos ayuden colectivamente a definir mejores biomarcadores y diagnósticos para las enfermedades mitocondriales”, indica Pagliarini. “Cada vez que descubrimos la función de una nueva proteína nos proporciona una oportunidad para dirigirnos a una ruta de forma terapéuticas. Nuestro objetivo a largo plazo es entender las mitocondrias con una profundidad suficiente como para ser capaces de intervenir terapéuticamente, lo que todavía no podemos hacer”.
En la actualidad se han identificado más de 200 genes implicados en el desarrollo de trastornos mitocondriales. Sin embargo, todavía se desconoce la causa de un 40% de estos trastornos.
Referencia: Rensvold, J.W., Shishkova, E., Sverchkov, Y. et al. Defining mitochondrial protein functions through deep multiomic profiling. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04765-3
Fuente: Genetic roots of 3 mitochondrial diseases ID’d via new approach. https://medicine.wustl.edu/news/genetic-roots-of-3-mitochondrial-diseases-idd-via-new-approach/
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