Un estudio identifica un “reloj molecular” en los espermatozoides basado en ARN que marca el envejecimiento reproductivo masculino en ratón y en humanos.
Los cambios progresivos en el ARN espermático podrían contribuir a explicar por qué la edad paterna avanzada se asocia a riesgos metabólicos y neurológicos en la descendencia.
Durante mucho tiempo, cuando se investigaba el impacto de la edad en la reproducción humana los estudios se centraban casi exclusivamente en el impacto materno. Este sesgo se apoyaba en una evidencia sólida: la edad materna se asocia de forma clara con el descenso de la tasa de embarazo y con alteraciones cromosómicas bien conocidas.
La contribución del esperma, en cambio, quedó en segundo plano. La producción continua de espermatozoides a lo largo de la vida llevó a asumir inicialmente que el envejecimiento masculino tenía un papel limitado en la reproducción. Desde hace unos años, sin embargo, esta visión se ha modificado. Estudios genéticos han demostrado que la edad paterna avanzada se asocia a un aumento de mutaciones puntuales de novo en la descendencia, así como a un mayor riesgo de alteraciones del neurodesarrollo y trastornos metabólicos. La mayor parte de estos estudios se basan en el ADN o sus modificaciones, lo que ha permitido avances importantes. No obstante, todavía no se tiene una imagen completa del impacto de los espermatozoides en la descendencia.
Los gametos masculinos no transportan únicamente ADN. También incluyen un complejo repertorio de moléculas de ARN que participan en la regulación de las primeras etapas del desarrollo embrionario. Un nuevo estudio liderado por investigadores de la University of Utah plantea la relevancia del ARN, al identificar la existencia de un reloj de envejecimiento en los espermatozoides, basado en cambios progresivos del ARN. Este reloj, conservado entre ratón y humanos, marca el paso del tiempo reproductivo masculino y ofrece interesantes aplicaciones clínicas.
Nueva herramienta para analizar el ARN y el impacto del envejecimiento en los espermatozoides
El equipo partía de un conocimiento importante obtenido en estudios anteriores: el ARN de los espermatozoides puede modificarse en respuesta al entorno paterno, como la dieta. Además, esas modificaciones pueden tener efectos en la descendencia. La pregunta era si la edad, por sí sola, dejaba también una huella reconocible en este ARN.
Para conocer mejor lo que ocurre en los espermatozoides con la edad, los investigadores desarrollaron PANDORA-seq, una técnica que elimina o neutraliza las modificaciones del ARN que dificultan su análisis. Gracias a esta metodología, pudieron analizar con mayor precisión el ARN de los espermatozoides a lo largo del envejecimiento y detectar un patrón que había pasado desapercibido.
El principal descubrimiento fue la identificación de un cambio progresivo y direccional en el ARN espermático, que actúa como un reloj molecular del envejecimiento reproductivo masculino.
Un reloj molecular que avanza en silencio y un “precipicio” a mitad de la vida
El análisis del ARN espermático en ratón reveló dos dinámicas complementarias. Por una parte, un cambio gradual y continuo en la longitud de determinados fragmentos de ARN. Por otra, una transición abrupta en la composición global del ARN que se produce en una ventana concreta de la vida adulta.
A medida que los animales envejecían, los fragmentos largos de ARN derivados de ARN ribosómico se volvían progresivamente más abundantes, mientras que los fragmentos cortos disminuían. Este desplazamiento no era aleatorio. Seguía una dirección clara y acumulativa con la edad.
“A primera vista, este hallazgo parece contradictorio”, ha señalado Qi Chen, investigador de la Universidad de Utah y uno de los directores del trabajo. “Durante décadas, hemos sabido que, a medida que los espermatozoides envejecen, su ADN se fragmenta y se rompe más. Cabría esperar que el ARN siguiera este patrón. Sin embargo, hemos descubierto lo contrario: determinados ARN espermáticos se alargan con la edad”.
De forma llamativa, este proceso parecía avanzar de manera silenciosa hasta alcanzar un punto crítico. Entre las 50 y 70 semanas de vida en ratón, el perfil de ARN del esperma experimentaba un cambio brusco, un “precipicio de envejecimiento” que separaba dos etapas moleculares bien diferenciadas.
Los cambios encontrados pudieron detectarse al analizar específicamente la cabeza del espermatozoide, la parte que aporta su contenido al óvulo. En el espermatozoide completo, la señal quedaba enmascarada por otros ARN presentes en la cola, lo que explica por qué había pasado inadvertida en estudios previos.
Del modelo animal al esperma humano
Uno de los aspectos más relevantes del trabajo es la confirmación de que este reloj molecular no es exclusivo del modelo animal. Al aplicar la misma estrategia analítica a muestras de esperma humano, los investigadores observaron el mismo patrón progresivo de cambio en la longitud del ARN.
El fenómeno se detectó tanto en estudios longitudinales, en los que se analizaron muestras de los mismos donantes con años de diferencia, como en cohortes transversales de varones de distintas edades. En ambos casos, el ARN de los espermatozoides mostraba una huella de envejecimiento comparable a la observada en ratón.
Esta conservación entre especies sugiere que el reloj de envejecimiento basado en ARN responde a un mecanismo biológico fundamental del esperma y no a un efecto circunstancial. Además, refuerza su potencial valor como marcador del envejecimiento reproductivo masculino en humanos.
El ARN envejecido reprograma las células
Además de identificar los cambios en el ARN asociados al envejecimiento, los investigadores decidieron evaluar sus posibles consecuencias funcionales. Para ello, introdujeron en células madre embrionarias combinaciones de ARN que reproducían el perfil de espermatozoides jóvenes y envejecidos.
Las células expuestas al ARN asociado a esperma de mayor edad mostraron cambios claros en la expresión génica. Las alteraciones afectaban principalmente a rutas metabólicas, a la función mitocondrial y a procesos relacionados con enfermedades neurodegenerativas.
Estos resultados no demuestran de forma directa un efecto causal en la descendencia humana, pero aportan una prueba experimental de que el ARN espermático envejecido es biológicamente activo y capaz de modificar programas celulares tempranos. Este resultado está alineado con los riesgos descritos en estudios epidemiológicos sobre edad paterna avanzada.
Implicaciones clínicas y preguntas abiertas
El descubrimiento de un reloj de envejecimiento en los espermatozoides basado en ARN abre nuevas perspectivas para la andrología y la medicina reproductiva. A largo plazo, estos cambios podrían convertirse en biomarcadores útiles para evaluar la calidad del esperma asociada a la edad, más allá de los parámetros clásicos.
Sin embargo, de momento, los autores destacan que el estudio es principalmente un estudio de ciencia básica. Identificar las enzimas responsables de los cambios en la longitud del ARN y comprender el papel del estrés oxidativo serán pasos clave en futuras investigaciones.
Artículo científico
Shi, J., Zhang, X., Cai, C. et al. Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging. EMBO J (2026). https://doi.org/10.1038/s44318-025-00687-8
Fuente
Scientists discover a hidden RNA “aging clock” in human sperm. https://uofuhealth.utah.edu/newsroom/news/2026/01/scientists-discover-hidden-rna-aging-clock-human-sperm
