Amparo Tolosa, Genética Médica News

Investigadores de la Universidad de Massachusetts han identificado un fragmento de ARN no codificante responsable de regular la inmunidad innata y la inflamación, ampliando el número de mecanismos implicados en el desarrollo de la respuesta inmunitaria.

Ante una infección microbiana, el sistema inmunitario innato -integrado por diferentes fagocitos, el complemento y los linfocitos natural killer– constituye la primera línea de defensa del organismo. Los componentes del sistema inmunitario detectan la presencia de los agentes microbianos mediante el reconocimiento de sus fragmentos proteicos o partículas, los cuales son ajenos a las células del organismo. Tras la primera fase de reconocimiento y activación de la respuesta inmunitaria innata, se induce la expresión de cientos de genes, destinada entre otros objetivos  a reclutar otras células inmunitarias al lugar de la infección,  activar procesos de inflamación o iniciar la respuesta del sistema inmunitario adaptativo.

La regulación de la expresión génica de los genes de respuesta inmunitaria debe de estar controlada de forma precisa, tanto en duración como en intensidad, ya que si se mantiene durante demasiado tiempo puede llevar a daños en el tejido sano o incluso a desencadenar una situación patológica. Hasta el momento, se han identificado diferentes mecanismos de control de la expresión de estos genes. Sin embargo, no se había evaluado el papel de los fragmentos de ARN no codificante largos intergénicos en este proceso, a pesar de conocerse su presencia en las células inmunitarias.

En trabajos previos, el equipo de investigadores había identificado lincRNAs –fragmentos  de ARN no codificante largos y localizados en las regiones genómicas situadas entre los genes que codifican para proteínas –cuyos niveles se reducían en los macrófagos cuando éstos eran estimulados. Entre ellos se encontraba lincRNA-EPS, el cual mostraba una elevada expresión en los macrófagos en situación basal y una disminución importante de su presencia cuando los macrófagos eran activados por medio de la exposición a componentes microbianos o agentes proinflamatorios. Estos resultados sugerían que los niveles del ARN no codificante estaban regulados en la respuesta a activación microbiana, y los investigadores decidieron profundizar más en el tema evaluando su función.

En su último trabajo, publicado en Cell, el equipo utiliza un modelo en ratón al que se había eliminado la región genómica correspondiente a linc-RNA-EPS. El objetivo era determinar qué sucedía cuando este ARN no codificante no estaba presente y cómo su ausencia afectaba a la respuesta inmunitaria a una infección.

Los animales mutantes mostraban una salud normal y los niveles de células inmunitarias no se diferenciaban de los ratones utilizados como control. No obstante, los animales que carecían de linc-RNA-EPS mostraron niveles de inflamación y letalidad aumentados tras ser expuestos a endotoxinas.  A través del análisis de expresión y diferentes experimentos de ganancia y pérdida de función, los investigadores observaron que lincRNA-EPS interviene en la regulación de la expresión de los genes de respuesta inmunitaria.

Así, en situación basal, el ARN no codificante se expresa y localiza en las regiones reguladoras de éstos genes inmunitarios, reprimiendo su expresión mediante el control del posicionamiento de los nucleosomas. Cuando los macrófagos son activados, se suprime la expresión de lincRNA-EPS y su acción represora, lo que lleva a la activación de la expresión de los genes de respuesta inmunitaria. De este modo la regulación del lincRNA-EPS es necesaria para controlar la respuesta del sistema inmunitario.

Los investigadores concluyen que lincRNA-EPS actúa como un importante componente del circuito molecular encargado de prevenir la activación espontánea de genes inmunitarios, lo que podría tener importantes implicaciones para el estudio y tratamiento de la inflamación crónica y patologías del sistema inmunitario.

“Estos resultados sugieren que hay una capa de regulación no explorada en la regulación y control de las respuestas inflamatoria e inmunitaria,” indica Katherine A. Fitzgerald, directora del trabajo. “Hemos demostrado un importante papel funcional de un fragmento de ARN largo no codificante intergénico en el sistema inmunitario.”

“También hemos encontrado que la expresión de lincRNA-EPS por si misma está regulada cuidadosamente y es muy sensible a cambios pequeños,” señala Maninjay K. Atianand, primer autor del trabajo. “Este lincRNA es un importante componente del circuito molecular que previene la activación espontánea de genes inmunitarios clave.”

Referencia: Atianand MK, et al.  A Long Noncoding RNA lincRNA-EPS Acts as a Transcriptional Brake to Restrain Inflammation. Cell. 2016. Doi: 10.1016/j.cell.2016.05.075

Fuente: Long noncoding RNA found to quell inflammation. http://www.umassmed.edu/news/news-archives/2016/07/long-noncoding-rna-found-to-quell-inflammation/