Nueva herramienta derivada de bacterias para administrar proteínas terapéuticas
Amparo Tolosa, Genotipia

Tomando como partida un sistema bacteriano que inyecta proteínas en las células eucariotas hospedadoras, investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y el Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard han desarrollado una herramienta molecular para administrar proteínas terapéuticas en células humanas. El equipo ha demostrado la efectividad de la nueva herramienta en diferentes tipos celulares y aplicaciones, como la liberación de componentes necesarios para la edición genómica o de agentes tóxicos para las células tumorales.

En la actualidad una de las principales limitaciones de la edición genómica es conseguir introducir los componentes necesarios en el interior de las células a modificar. Existen vectores con preferencia hacia ciertos tipos celulares, como los hepatocitos del hígado. Sin embargo, en otros tipos de tejidos no se dispone de estrategias efectivas para introducir componentes moleculares.

El equipo dirigido por Feng Zhang, uno de los desarrolladores de las herramientas CRISPR de edición génica, ha recurrido a la naturaleza para diseñar un sistema programable y adaptable a diferentes tipos de células con el que introducir proteínas (y presumiblemente en el futuro otros componentes como ácidos nucleicos) en células específicas.

Un sistema bacteriano adaptado 

Los sistemas de inyección contráctil extracelular, (eCIS en sus siglas en inglés) son estructuras similares a jeringuillas que las bacterias endosimbióticas utilizan para liberar factores que modulen la función de las células hospedadoras con las que conviven. Fabricados a partir de proteínas, estos sistemas constan de diferentes componentes: un tubo rígido (donde se introduce la carga molecular), localizado en el interior de una vaina contráctil, fibras de reconocimiento de la célula en cuestión y una espina que, tras el reconocimiento, y por acción de la vaina contráctil, se clava en la célula y libera la carga dentro de la célula.

Utilizando AlphaFold, una herramienta de inteligencia artificial que permite predecir la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia, los investigadores han rediseñado el sistema eCIS de la bacteria patogénica para insectos Photorhabdus asymbiotica. Por una parte, estudiaron y reprogramaron las fibras de reconocimiento para que en lugar de reconocer su diana natural, células de insecto, detectaran receptores específicos de células humanas. Por otra parte, demostraron que es posible cargar proteínas de interés e introducirlas de forma específica en células humanas in vitro y en células de ratón in vivo.

Prueba de concepto en células tumorales y en cerebro de ratón

Para probar el potencial de la herramienta de administración de proteínas los investigadores evaluaron su rendimiento en células tumorales humanas y en un modelo en ratón.

En el primer caso, los investigadores programaron el sistema eCIS para reconocer el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Al tratar células humanas de adenocarcinoma pulmonar con estas partículas eCIS cargadas con toxinas, el equipo consiguió eliminar de forma específica casi todas las células tumorales, que expresan EGFR en altos niveles. Además, las células sin el receptor no se veían afectadas, lo que indica que el sistema es muy específico de diana.

El equipo también probó el sistema in vivo, para liberar proteínas en el cerebro de ratón, obteniendo de nuevo una eficiencia cercana al 100%.

Gran potencial para el desarrollo de terapias

El estudio muestra que es posible modificar los eCIS y convertirlos en herramientas programables para administrar diferentes tipos de proteínas con aplicaciones variadas como el tratamiento del cáncer, la edición genómica, o el control biológico.

El trabajo tiene cierto paralelismo con el origen de las herramientas CRISPR de edición del genoma, que también derivan de un sistema bacteriano, en este caso de defensa frente a virus y fueron presentadas como un sistema de edición genética programable hace poco más de dos años. La combinación de ambos avances, que trasladan adaptaciones de la naturaleza al servicio de la biotecnología, junto a las posibilidades que ofrece Alpha Fold, podría marcar un punto de inflexión en el diseño terapéutico.

“Es un ejemplo realmente hermoso de cómo el diseño de proteínas puede alterar la actividad biológica de un sistema natural”, ha señalado Joseph Kreitz, investigador en el laboratorio de Zhang y primer autor del trabajo. “Creo que confirma la ingeniería de proteínas como una herramienta útil en bioingeniería y el desarrollo de nuevos sistemas terapéuticos”.

Artículo científico: Kreitz, J., Friedrich, M.J., Guru, A. et al. Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05870-7

Fuentes: Bacterial injection system delivers proteins in mice and human cells. https://news.mit.edu/2023/bacterial-injection-system-delivers-proteins-mice-human-cells-0329

Ledford H. ‘Astonishing’ molecular syringe ferries proteins into human cells. Nature. 2023. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00922-4

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