Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio del Instituto Broad sugiere que las biopsias líquidas proporcionan una imagen más completa de la diversidad genética del cáncer en pacientes con cáncer gastrointestinal y mejoran el conocimiento sobre los mecanismos de resistencia frente al tratamiento.

La aparición de resistencia al tratamiento es una característica habitual de las células tumorales a la que los oncólogos tienen que enfrentarse a menudo. Los tumores están formados por diferentes poblaciones de células tumorales que pueden responder de forma diferente a la presión selectiva de un tratamiento. Así, es posible que inicialmente un tratamiento dirigido a una diana concreta sea efectivo porque elimina gran proporción de las células tumorales, pero esa presión favorezca la proliferación de otras células tumorales que apenas eran relevantes en número al principio. En esta situación, nuevamente, cuanto antes se detecte la aparición de resistencia, mayor margen de acción tendrán los profesionales médicos responsables para  plantear el tratamiento con el que continuar.

Las biopsias líquidas emergieron hace unos años como una aproximación muy prometedora para analizar células tumorales sin tener que realizar pruebas invasivas. Este tipo de biopsia consiste en detectar y analizar, en una muestra de sangre, fragmentos de ADN tumoral liberados por las células tumorales cuando éstas mueren en su lugar de origen, o bien detectar células tumorales circulantes en sangre que se han separado del tumor y analizar su ADN.

Las biopsias líquidas representan una oportunidad con gran potencial para monitorizar a los pacientes en tratamiento y detectar de forma temprana la aparición de resistencia. No obstante, hasta el momento su utilización en clínica ha sido limitada y no se ha evaluado si su rendimiento es mejor que el de las biopsias tradicionales en muestras con un número significativo de pacientes.

Con el objetivo de responder a esta cuestión un equipo de investigadores del Instituto Broad ha comparado ambos tipos de biopsias a través del seguimiento a 42 pacientes con diferentes formas de cáncer gastrointestinal que habían mostrado respuesta total o parcial a una terapia dirigida. Los investigadores tomaron muestras de biopsias líquidas desde la inclusión de los pacientes en el proyecto hasta después del desarrollo de resistencia al tratamiento. Además, en aquellos casos en los que fue posible se tomaron biopsias de tejido (biopsias tradicionales) de forma paralela.

Para identificar los mecanismos moleculares implicados en la aparición de resistencia al tratamiento de cada paciente, los investigadores analizaron el ADN tumoral aislado del plasma y de las muestras de tejido mediante secuenciación dirigida (de genes conocidos por su papel en el cáncer) o secuenciación de exomas.

El primer resultado del equipo fue que el ADN de las biopsias líquidas identifica de forma más frecuente cambios en el ADN relacionados con la resistencia al tratamiento que tienen relevancia a nivel clínico. Esta aproximación recoge mejor la variabilidad genética de las poblaciones de células tumorales y detecta también mejor múltiples mecanismos de resistencia. Por ejemplo, en un 80% de los casos detectó alteraciones genéticas que no fueron detectadas en la biopsia tradicional correspondiente.

Los investigadores utilizaron herramientas computacionales para estudiar la evolución de las células tumorales de cada paciente, hacia la adquisición de resistencia al tratamiento a partir de alteraciones en el ADN. De este modo descubrieron que en la mayoría de los pacientes existían poblaciones de células tumorales que habían adquirido resistencia por diferentes mecanismos, información que puede ser crítica a la hora de plantear la siguiente terapia a utilizar.

Detectar la aparición de resistencia una vez iniciado un tratamiento efectivo es tan importante como diagnosticar el cáncer. Los resultados del trabajo presentan la biopsia líquida como mejor aproximación para monitorizar a los pacientes con cáncer en la detección de resistencias al tratamiento. Además, ofrecen una nueva visión de la evolución del cáncer y los mecanismos de adquisición de resistencia a las diferentes terapias, que deberá ser tenida en cuenta en la práctica clínica.

“Sorprendentemente hemos encontrado que prácticamente cada paciente analizado había desarrollado no solo uno sino múltiples mecanismos de resistencia de forma simultánea, y esto podría ser más común de lo que pensábamos previamente”, señala Gad Getz, codirector del trabajo y director del Grupo de Análisis Computacional del Genoma Humano en el Instituto Broad y profesor de Oncología en el Centro del Cáncer del Hospital General de Massachusetts. “Es un cambio real de paradigma y nos obligará e repensar no solo la biología de la resistencia al cáncer sino también como nos aproximamos terapéuticamente a él en el futuro”.

Investigación original: Parikh AR, et al. Liquid versus tissue biopsy for detecting acquired resistance and tumor heterogeneity in gastrointestinal cancers. Nat Med. 2019. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-019-0561-9

Fuente: Liquid biopsies reveal genetic alterations linked to cancer drug resistance.  https://www.broadinstitute.org/news/liquid-biopsies-reveal-genetic-alterations-linked-cancer-drug-resistance

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