- Los resultados de un reciente artículo ayudan a comprender la conexión molecular entre cáncer, envejecimiento y fallo medular
Las investigaciones centradas en el envejecimiento están viviendo una época dorada en los últimos años, con una gran inversión tanto pública como privada con vistas a la mejora de las condiciones de vida como hito a alcanzar en los próximos años. Es fruto de estas investigaciones que se ha empezado a identificar un gran número de vías moleculares implicadas en ambos procesos, con moléculas “maestras” centrales capaces de determinar el destino celular.
Históricamente se han estudiado estos procesos como fenómenos contrapuestos y antagónicos; el cáncer, como proceso de ganancia de función, y el envejecimiento, por el contrario, como proceso de pérdida de función. Sin embargo, es con estas últimas investigaciones donde se está evidenciando un cambio de paradigma a una hipótesis donde establece estos procesos como un continuum, capaz de fluir de un estado a otro. Y ahí es donde entran en juego estos maestros reguladores, marcando el destino
En un estudio publicado en The Journal of Clinical Investigation, investigadores del grupo de Hematología Traslacional del Instituto de Investigación i+12 del Hospital 12 de Octubre, en colaboración con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), describe uno de estos maestros reguladores de cáncer y envejecimiento: la proteína de unión a ARN, HNRNPK.
HNRNPK es un regulador clave de la integridad nucleolar y la función ribosomal en las células madre de la médula ósea
En modelos celulares y animales los investigadores observaron los efectos de la sobreexpresión de HNRNPK en la función hematopoyética: una desorganización del nucleolo, una alteración en la síntesis y procesamiento de ARN ribosómico y una interrupción de la traducción proteica global. Estas alteraciones provocaron un incremento de los niveles de p53 y activaron una respuesta de estrés en el nucleolo, que culminó en arresto del ciclo celular, senescencia y apoptosis.
En ratones, la sobreexpresión de HNRNPK se tradujo en una hematopoyesis disfuncional, con signos evidentes de envejecimiento prematuro, reducción de células progenitoras y un fenotipo clínico de fallo medular, incluyendo la pérdida de células CD34+ y disminución de la esperanza de vida. Además, el equipo confirmó que el impacto de HNRNPK sobre estas funciones depende de p53.
Finalmente, para valorar la relevancia clínica del descubrimiento, el estudio incluyó el análisis de muestras de pacientes con enfermedades hematológicas como anemia de Fanconi, anemia de Diamond-Blackfan y aplasia medular. En estos pacientes, se detectaron niveles elevados de HNRNPK en las células madre hematopoyéticas, lo que sugiere que esta ruta está activa en el contexto patológico.
Los resultados posicionan a HNRNPK como un regulador clave de la integridad del nucleolo y la función de los ribosomas en las células madre de la médula ósea. La sobreexpresión de HNRNPK genera una disfunción en la producción de células de la sangre que reproduce las características clínicas y celulares del envejecimiento y de las ribosomopatías, como los fallos medulares hereditarios.
Aplicaciones clínicas en fallo medular, envejecimiento y cáncer
Desde un punto de vista clínico, los hallazgos abren la posibilidad de desarrollar nuevas herramientas diagnósticas y pronósticas en pacientes con síndromes de fallo medular, mediante la cuantificación de HNRNPK como biomarcador de disfunción ribosomal.
En el ámbito del envejecimiento, el modelo generado permite estudiar cómo se deteriora la función de las células madre hematopoyéticas con el tiempo, y sugiere posibles intervenciones terapéuticas basadas en la modulación de esta vía molecular para preservar la capacidad regenerativa de la médula ósea.
Por otra parte, en el contexto del cáncer, los resultados refuerzan la idea de que las células tumorales pueden adoptar un fenotipo senescente que les confiere resistencia al tratamiento. Modificar este estado mediante la manipulación de HNRNPK podría aumentar la eficacia terapéutica y exponer vulnerabilidades de las células malignas.
En conjunto, esta investigación destaca el valor de estudiar los puntos de convergencia entre procesos que hasta ahora se consideraban independientes. Al identificar moléculas que actúan como reguladores comunes de cáncer y envejecimiento, se abren nuevas oportunidades para comprender y tratar enfermedades complejas desde una perspectiva compartida.
Este trabajo ha sido un esfuerzo colaborativo, liderado por el Dr. Gallardo del grupo de Hematología Traslacional del Instituto de investigación del Hospital 12 de octubre (i+12), destacando los investigadores Pedro Aguilar-Garrido y Miguel Angel Navarro-Aguadero, que junto a la María Velasco-Estévez del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) son los primeros autores del estudio. Sin embargo, destacar y agradecer la gran cantidad de investigadores e instituciones colaboradoras, solo por nombrar algunos, el jefe del Departamento de Hematología del Hospital 12 de Octubre, Joaquín Martínez-López, el Hospital Universitario Niño Jesús (Sevilla y Zubicaray), el departamento de anatomía patológica del H120 (García-Martin y Revilla) investigadores del CNIO ( Rodríguez-Perales, Torres-Ruiz, Lafarga, etc.) o el MD Anderson Cancer Center de Houston, US ( Sean Post).
Artículo científico
Aguilar-Garrido P, et al. The tumor suppressor HNRNPK induces p53-dependent nucleolar stress to drive ribosomopathies. J Clin Invest. 2025 May 8;135(12):e183697. doi: 10.1172/JCI183697.
