Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Toronto han identificado 182 genes cuyos cambios influyen en la capacidad de las células tumorales para evadir la acción del sistema inmunitario. Los resultados del trabajo, publicado en Nature, aumentan el conocimiento sobre el cáncer y mejorarán el diseño de estrategias de inmunoterapia basadas en linfocitos T.
El equipo de investigadores de la Universidad de Toronto dirigido por Jason Moffat se planteó identificar qué genes influyen en la capacidad de las células tumorales para evitar su detección, así como el ataque por parte de los linfocitos T citotóxicos. La modificación de linfocitos de pacientes para programarlos frente al cáncer es una de las aproximaciones de la inmunoterapia, estrategia que consiste en activar el sistema inmunitario del paciente para que ataque a las células tumorales.
Sin embargo, a menudo, la aparición de resistencia por parte de las células tumorales frena la efectividad de este tipo de tratamiento. De hecho, una de las características de las células tumorales es su capacidad para evadir las diferentes estrategias del sistema inmunitario para hacerle frente, que adquieren a través de cambios genéticos concretos.
Para poder optimizar el diseño de inmunoterapias y reducir la aparición de resistencia a las mismas los investigadores decidieron identificar los genes e interacciones que intervienen en la evasión de las células del cáncer a la acción de los linfocitos T “Durante la última década, han emergido diferentes formas de inmunoterapia como potentes tratamientos para el cáncer, pero la realidad es que solo generan respuestas duraderas en una fracción de pacientes y no para todos los tumores”, indica Jason Moffat.
Los investigadores han utilizado la herramienta de edición de genomas CRISPR para rastrear el efecto de la inactivación de más de 19 000 genes sobre la evasión del sistema inmunitario en células de seis líneas tumorales diferentes de ratón. Para ello, cultivaron las células tumorales con genes inactivados y analizaron la aparición de resistencias tras un tratamiento con linfocitos modificados para hacerles frente. La finalidad de utilizar diferentes líneas era estudiar la inactivación de los genes en diferentes contextos genéticos, que representan la heterogeneidad entre tumores o incluso dentro de un mismo tumor, para mejorar la capacidad de detectar aquellos importantes.
El equipo ha identificado 182 genes que regulan cómo interaccionan las células tumorales con los linfocitos T diseñados para reconocerlas y eliminarlas. Dentro de este conjunto de genes, los investigadores destacan aquellos relacionados con la respuesta mediada por el interferón y la citotoxicidad inducida por el factor de necrosis tumoral. Además, señalan que la ruta molecular que media la autofagia es un mecanismo conservado para resistir las señales de los linfocitos T que habitualmente inducirían la muerte de las células tumorales.
Los resultados del trabajo proporcionan un listado de genes centrales implicados en la capacidad de las células tumorales para evadir una de las principales estrategias del sistema inmunitario para hacerles frente, estrategia explotada a nivel clínico a través de la inmunoterapia. Además, aportan información relevante para mejorar el diseño de linfocitos modificados frente al cáncer y su combinación con otras aproximaciones clínicas.
“Es muy importante entender a nivel molecular cómo el cáncer desarrolla resistencia a las inmunoterapias, para hacer las más disponibles de forma general,” señala Moffat. “Avances en las aproximaciones genéticas sistemáticas nos permiten afinar qué genes y rutas moleculares están implicadas habitualmente en la resistencia a la terapia”.
Artículo original: Lawson KA, et al. Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells. Nature. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2746-2
Referencia: U of T researchers identify genes that enable cancer to evade the immune system. https://www.utoronto.ca/news/u-t-researchers-identify-genes-enable-cancer-evade-immune-system
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