Cardiomiopatía arritmogénica: nueva mutación y mecanismo identificados
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Utrech y el Instituto Hubrecht han identificado una nueva mutación en el gen DSP causante de cardiomiopatía arritmogénica y un mecanismo de la enfermedad que podría contribuir al desarrollo de tratamientos.  

A partir del análisis de un paciente con cardiomiopatía arritmogénica el equipo identificó una mutación en el gen DSP, no descrita previamente, como causante de la enfermedad. DSP codifica para la desmoplaquina, una proteína esencial para los desmosomas, estructuras multiproteicas que participan en la comunicación de señales entre las células y facilitan la coordinación de las contracciones del músculo cardíaco.

Mutaciones en los genes que codifican las proteínas de los desmosomas, como DSP, son una causa frecuente de cardiomiopatía arritmogénica. Esta enfermedad del músculo cardíaco se caracteriza por la progresiva sustitución del miocardio por depósitos de tejido graso, que deriva en una mala transmisión de la señal eléctrica y en la pérdida de capacidad de contracción del corazón, condiciones que llevan al desarrollo de arritmias ventriculares y aumentan el riesgo a sufrir una muerte súbita cardíaca.

Analizar el efecto de mutaciones para identificar mecanismos y dianas terapéuticas

En los últimos años, diferentes estudios han ampliado el conocimiento sobre los mecanismos patológicos asociados a las mutaciones en el gen DSP y su impacto en el funcionamiento y estructura de los desmosomas. Sin embargo, no han proporcionado dianas terapéuticas efectivas para tratar las causas de la enfermedad y no los síntomas.

Tras identificar una nueva mutación responsable de cardiomiopatía arritmogénica (un cambio de aminoácido en posición 1188 de la proteína, p.Tyr1188His), los investigadores cultivaron células musculares derivadas de células de un paciente y compararon sus características con las mismas células en las que se había corregido la mutación mediante CRISPR.

El equipo observó que las células cardíacas con la mutación en DSP estaban menos conectadas y mostraban niveles reducidos de las proteínas desmosomales. Esta reducción compromete la función de los desmosomas y propagación de señales eléctricas.

La inducción de PITX2, relacionada con la alteración de los cardiomiocitos

Además, al profundizar en los mecanismos moleculares los investigadores encontraron que las células cardíacas con la mutación presentaban niveles elevados del factor de transcripción PITX2, que actúa como represor de diversos canales de iones y genes estructurales.

A partir de diferentes aproximaciones, el equipo encontró que la inducción de PITX2  tenía menos canales iónicos necesarios para transmitir las señales eléctricas que estimulan la contracción. E interesantemente, al inactivar PITX2 en las células cardíacas enfermas los niveles de canales de iones y proteínas desmosomales de las células del paciente se restauraron.

Perspectivas de futuro

Los resultados del trabajo amplían el repertorio de mutaciones conocidas responsables de la cardiomiopatía arritmogénica y abren una vía de investigación hacia posibles terapias.

Aunque, de momento se desconoce cómo la mutación identificada en el gen DSP deriva en un aumento de PITX2, los investigadores han encontrado otra mutación con el mismo efecto, lo que plantea que el aumento de PITX2 puede ser un mecanismo compartido por diferentes mutaciones. Estudios futuros analizarán en detalle si es así y el aumento de PITX2 puede considerarse una diana terapéutica para el tratamiento de la cardiomiopatía arritmogénica en portadores de diferentes mutaciones.

Artículo científico: van Kampen SJ, et al. PITX2 induction leads to impaired cardiomyocyte function in arrhythmogenic cardiomyopathy. Stem Cell Reports. 2023 Mar 14;18(3):749-764. doi: 10.1016/j.stemcr.2023.01.015.

Fuente: New mutation in the desmoplakin gene leads to ACM. https://www.hubrecht.eu/new-mutation-leads-to-acm/

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