Distinta respuesta a estrés crónico en ratones macho y hembra
Instituto Weizmann de Ciencia

Un nuevo estudio realizado en ratones podría allanar el camino hacia una terapia personalizada de la depresión, ansiedad y otros trastornos relacionados con el estrés que producen efectos diferentes en hombres y mujeres.

La excelencia científica requiere diversidad, investigación realizada por hombres y mujeres, por personas de distintos orígenes y con visiones del mundo variadas. La necesidad de diversidad se extiende a los propios experimentos científicos, pero aún hoy la inmensa mayoría de los estudios en ciencias de la vida se hacen sólo con ratones macho, lo que podría perjudicar los resultados, así como nuestra capacidad de extrapolarlos a los humanos.

Un nuevo estudio de investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias aborda este reto, revelando con un detalle sin precedentes cómo los cerebros de ratones machos y hembras responden de forma diferente al estrés. En el estudio, publicado en Cell Reports, investigadores del laboratorio conjunto del profesor Alon Chen en el Instituto Weizmann y el Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich descubrieron que una subcategoría de células cerebrales responde al estrés de forma totalmente distinta en machos y hembras. Los hallazgos podrían ayudar a comprender mejor los trastornos de salud afectados por el estrés crónico, como la ansiedad, la depresión e incluso la obesidad y la diabetes, y podrían allanar el camino hacia terapias personalizadas para estos trastornos.

Los trastornos mentales y físicos causados por el estrés crónico están aumentando constantemente, lo que supone una importante carga para la sociedad. Afectan tanto a hombres como a mujeres, pero no necesariamente de la misma manera. Aunque abundan los indicios de que hombres y mujeres afrontan el estrés de forma diferente, las causas de estas diferencias aún no se comprenden del todo y, en cualquier caso, los tratamientos personalizados para hombres y mujeres siguen estando fuera del alcance de la medicina.

Los investigadores del laboratorio de Chen, especializado en el estudio de la respuesta al estrés, plantearon la hipótesis de que métodos de investigación innovadores podrían ayudar a cambiar el panorama. Estudios anteriores realizados en otros laboratorios habían descubierto ciertas diferencias entre sexos en la respuesta al estrés, pero esos hallazgos se habían obtenido utilizando métodos de investigación que podían enmascarar diferencias significativas en las respuestas de células específicas o incluso borrar por completo los papeles desempeñados por células relativamente poco frecuentes. El laboratorio de Chen, en cambio, utiliza métodos avanzados que permiten a los científicos analizar la actividad cerebral con una resolución sin precedentes -a nivel de la célula individual- y, por tanto, podrían arrojar nueva luz sobre las diferencias entre sexos.

“Dirigimos la lente de investigación más sensible posible hacia la zona del cerebro que actúa como eje central de la respuesta al estrés en los mamíferos, el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo”, explica la Dra. Elena Brivio, directora del estudio. “Al secuenciar las moléculas de ARN en esa parte del cerebro en células individuales, pudimos trazar la respuesta al estrés en ratones machos y hembras a lo largo de tres ejes principales: cómo responde al estrés cada tipo de célula en esa parte del cerebro, cómo responde a una nueva experiencia de estrés cada tipo de célula previamente expuesta a estrés crónico y cómo difieren estas respuestas entre machos y hembras”.

Los investigadores cartografiaron la expresión génica en más de 35 000 células individuales, generando una enorme cantidad de datos que ofrecen una imagen de la respuesta al estrés sin precedentes, por su alcance y por poner de relieve las diferencias en la forma en que hombres y mujeres perciben y procesan el estrés.

Como parte del estudio, y en consonancia con los principios de la ciencia de libre acceso, los investigadores decidieron hacer pública toda la cartografía detallada en un sitio web interactivo específico, que se puso en marcha al mismo tiempo que se publicó el estudio, proporcionando a otros investigadores un acceso cómodo y fácil a los datos. “El sitio web permitirá, por ejemplo, a los investigadores que se centren en un gen específico ver cómo cambia la expresión de ese gen en un determinado tipo de célula en respuesta al estrés, tanto en hombres como en mujeres”, explica Brivio.

El mapeo exhaustivo ya ha permitido a los investigadores identificar una larga lista de diferencias en la expresión génica: entre hombres y mujeres, y entre el estrés crónico y el agudo. Los datos mostraron, entre otras cosas, que ciertas células cerebrales responden de forma diferente al estrés en machos y hembras algunas células son más susceptibles al estrés en las mujeres y otras en los hombres.

La diferencia más significativa se encontró en un tipo de célula cerebral llamada oligodendrocito, un subtipo de célula glial que proporciona apoyo a las células nerviosas y desempeña un papel importante en la regulación de la actividad cerebral. En los ratones macho, la exposición a condiciones de estrés, especialmente el estrés crónico, cambió no sólo la expresión genética de estas células y sus interacciones con las células nerviosas circundantes, sino también su propia estructura. En las hembras, sin embargo, no se observaron cambios significativos en estas células, y no fueron susceptibles a la exposición al estrés.

“Las neuronas atraen la mayor parte de la atención científica, pero sólo constituyen aproximadamente un tercio de todas las células del cerebro. El método que aplicamos nos permite ver una imagen mucho más rica y completa, que incluye todos los tipos de células y sus interacciones en la parte del cerebro estudiada”, afirma el Dr. Juan Pablo López, antiguo becario postdoctoral en el grupo de Chen y ahora jefe de un grupo de investigación en el Departamento de Neurociencia del Instituto Karolinska de Suecia.

Diversidad básica

Hasta los años 80, los ensayos clínicos de nuevos fármacos se realizaban sólo con hombres. La opinión aceptada era que incluir a mujeres era innecesario y que sólo complicaría la investigación, al poner en juego nuevas variables como la menstruación y los cambios hormonales.

Por las mismas razones, los estudios preclínicos evitaban utilizar animales hembra hasta hace muy poco. Pero ahora se sabe que la variabilidad entre machos, a nivel molecular y de comportamiento, suele ser mayor que entre hembras, por lo que no hay razón para suponer que las hembras complicarían los experimentos más que los machos.

No obstante, en investigación básica sigue siendo habitual realizar experimentos sólo con machos. “Nuestros hallazgos demuestran que, cuando se trata de enfermedades relacionadas con el estrés, desde la depresión a la diabetes, es muy importante tener en cuenta la variable del sexo, ya que tiene un impacto significativo en cómo responden al estrés las distintas células cerebrales”, explica Chen. “Aunque un estudio no se centre específicamente en las diferencias entre machos y hembras, es esencial incluir animales hembra en la investigación, especialmente en neurociencia y ciencias del comportamiento, del mismo modo que es importante aplicar los métodos de investigación más sensibles, para obtener una imagen lo más completa posible de la actividad cerebral”, añade Brivio.

Artículo científico: Brivio E, et al. Sex shapes cell-type-specific transcriptional signatures of stress exposure in the mouse hypothalamus. Cell Rep. 2023 Jul 28;42(8):112874. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112874

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