Cáncer de pulmón: cómo evoluciona y se propaga a otros tejidos
Amparo Tolosa, Genotipia

Siete estudios recientemente publicados en Nature y Nature Medicine diseccionan la diversidad genética del cáncer de pulmón y ofrecen la imagen más detallada hasta la fecha de la metástasis de este tipo de cáncer. Los resultados presentan al cáncer como una entidad dinámica y plantean que los tratamientos deben adaptarse a esta circunstancia.

Desde los primeros cambios que convierten a una célula normal en tumoral hasta la propagación del cáncer a otros tejidos existen múltiples caminos posibles. Casi infinitos. A lo largo de los últimos nueve años el proyecto TracerX ha rastreado estos caminos en más de 800 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, capturando su diversidad y proporcionando nuevas herramientas para el desarrollo de tratamientos y la detección temprana de la metástasis.

A través de siete artículos publicados en Nature y Nature Medicine, los investigadores de TracerX revelan diferentes aspectos del cáncer de pulmón no microcítico:  cómo evoluciona, cómo desarrolla resistencia a tratamientos, cómo se propaga a otros tejidos, cómo contribuye la exposición a ciertas partículas contaminantes a su aparición o incluso cómo anticuerpos frente a virus endógenos pueden contribuir al tratamiento.

“TRACERx reconoce que el cáncer no es estático y que la forma en la que tratamos a los pacientes tampoco debería serlo”, ha destacado Charles Swanton, investigador en el Instituto Francis Crick y el University College London, así como uno de los directores del proyecto.

Precisamente, para Swanton, una de las fortalezas del proyecto TRACERx  es considerar a los tumores como ecosistemas cambiantes formados por poblaciones celulares diversas. “Mirando el tumor en su totalidad podemos observar cómo estas poblaciones celulares interaccionan e incluso compiten entre sí, lo que nos ayuda a obtener un conocimiento valioso sobre la probabilidad de que un tumor vuelva o cuándo podría ocurrir esto”, señala el investigador. “También podemos observar cómo de probable es que el tumor evolucione con el tiempo, se propague o responda al tratamiento, ofreciendo esperanza a millones de pacientes en el futuro”.

Diversidad que contribuye a la progresión del cáncer

Una de las conclusiones del estudio es que cuánto más diversos son los tumores mayor es la probabilidad de que el cáncer recurra tras el tratamiento.

Los tumores están formados por poblaciones de células que difieren entre sí, contribuyendo a generar lo que se conoce como heterogeneidad intratumoral. Estas poblaciones se van generando conforme las células van adquiriendo mutaciones en su ADN.

La eficacia o supervivencia de las diferentes poblaciones puede variar. Esto implica que haya unas prevalentes sobre otras. Y también que aunque un tratamiento pueda resultar efectivo inicialmente, actuando sobre una población mayoritaria, deje de funcionar si la presión selectiva que ejerce facilita el crecimiento de otras poblaciones de células tumorales.

Estudiando la composición genética de las células tumorales dentro de un tumor los investigadores de TRACERx han podido reconstruir estas dinámicas evolutivas e identificar cambios genéticos relacionados con el pronóstico.  Por ejemplo, las duplicaciones del genoma están asociadas a peor pronóstico y las alteraciones en número de cromosomas están relacionadas con la probabilidad de que el cáncer vuelva después de la cirugía dirigida a eliminar el tumor.  Con este tipo de información, los profesionales clínicos pueden tomar decisiones relevantes para el paciente. Por ejemplo, pueden identificar qué pacientes tienen mayor riesgo a tener una recaída y tomar precauciones a través de tratamiento de soporte o diferente pauta de monitorización. En resumen, los resultados podrían suponer una contribución relevante para la medicina de precisión.

Predecir la metástasis 

Otra de las aplicaciones potenciales de los resultados es la predicción del riesgo de que el cáncer se propague desde el tumor primario original a otros tejidos, lo que dificulta el tratamiento y es una de las principales causas de mortalidad por cáncer.

Predecir en detalle cuál de todos esos casi infinitos caminos tomará un tumor sigue siendo uno de los mayores retos para la oncología. A las limitaciones teóricas de conocer cómo se comporta cada población de células tumorales, se añaden las técnicas, ya que para saber lo que ocurre en tiempo real en un tumor es necesario obtener una muestra del tumor.

No obstante, los resultados del proyecto TRACERx proporcionan algunas claves útiles. Por ejemplo, los investigadores han identificado algunos patrones de cambios en el ADN que indican que hay riesgo de que se produzca metástasis.

“Aquellas metástasis que aparecen posteriormente o las que mantienen características de muchos clones son las relacionadas con peor supervivencia”, ha señalado al Science Media Center Inmaculada Ibáñez de Cáceres, responsable del Laboratorio de Epigenética del Cáncer en INGEMM y coordinadora de Terapias Experimentales y Biomarcadores en Cáncer de IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz. “Identifican como eventos tempranos o troncales aquellos relacionados con alteraciones en el gen MYC y alteraciones en los genes involucrados en las rutas tirosina quinasa, bien conocidas como activadoras de rutas de señalización celular de supervivencia en cáncer, mientras que las alteraciones también bien conocidas como son P53, KRAS se relacionan con eventos subclonales y, por tanto, con peor supervivencia.”

En esta aproximación, una herramienta destacable son las biopsias líquidas, que permiten obtener muestras de forma periódica sin tener que acceder cada vez al tejido tumoral. Las biopsias líquidas, que consisten en la detección de células tumorales o ADN tumoral en sangre u otros fluidos, están abriendo nuevas oportunidades de monitorización y análisis del cáncer, como destacan desde TRACERx.

Nuevas claves sobre la caquexia en cáncer

Además de estudiar la evolución del cáncer de pulmón a nivel genético, los investigadores han estudiado cómo cambian la composición y peso corporal en los pacientes y los procesos moleculares asociados a estos cambios. Este estudio es relevante porque la caquexia o pérdida de peso y masa muscular asociada al cáncer contribuye de forma significativa a la enfermedad.

De momento, los resultados apuntan a que los pacientes con menor distribución de músculo esquelético o adiposo en el momento del diagnóstico tienen una menor supervivencia. Y el análisis de expresión génica y proteínas indica que la caquexia está asociada a un aumento en la actividad de ciertos procesos, como la inflamación. Además, los investigadores apuntan a la proteína GDF15 como potencial diana terapéutica para controlar la caquexia.

Nueve años trabajando para el presente y el futuro

Tras la culminación del proyecto TRACERx, que recoge el trabajo de 250 investigadores de 13 centros hospitalarios de Reino Unido durante los últimos años, se ha creado un nuevo programa TRACERx EVO, que recibirá más de 15 millones de euros por parte de Cancer Research UK y el Centro de Investigación Biomédica del University College London.

Para este proyecto, que continúa algunas de las líneas de TRACERx como el impacto del medioambiente en el cáncer, los investigadores planean reclutar hasta 450 nuevos pacientes con cáncer de pulmón. El objetivo final, trasladar el conocimiento obtenido a la práctica clínica. Y, aunque TRACERx y TRACER EVO están enfocados en cáncer de pulmón, los investigadores señalan que los resultados podrían ser relevantes para otros tipos de cáncer.

Artículos científicos:

Alexander M. Frankell et al, The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05783-5

Carlos Martínez-Ruiz et al, Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05706-4

Maise Al Bakir et al, The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05729-x

Christopher Abbosh et al, Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05776-4

Takahiro Karasaki et al, Evolutionary characterization of lung adenocarcinoma morphology in TRACERx, Nature Medicine (2023). DOI: 10.1038/s41591-023-02230-w

Othman Al-Sawaf et al, Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx, Nature Medicine (2023). DOI: 10.1038/s41591-023-02232-8

Kevin W. Ng et al, Antibodies against endogenous retroviruses promote lung cancer immunotherapy, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05771-9

Fuentes:

Reacciones: analizan la evolución genómica del cáncer de pulmón. https://sciencemediacentre.es/reacciones-analizan-la-evolucion-genomica-del-cancer-de-pulmon

Genetic clues reveal lung cancer’s next move. https://www.crick.ac.uk/news/2023-04-12_genetic-clues-reveal-lung-cancers-next-move

TRACERx EVO, a new programme to transform lung cancer research. https://news.cancerresearchuk.org/2022/11/09/tracerx-evo-a-new-programme-to-transform-lung-cancer-research/

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