Cómo la activación de p53 puede inducir carcinogénesis en hígado
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Osaka muestran que la activación de TP53, conocido gen supresor de tumores, puede promover la carcinogénesis en el hígado.

El gen TP53, uno de los genes más estudiados de todos los tiempos, es ampliamente conocido por su papel de gen supresor de tumores y su papel protector para el ADN. De hecho, su importante función en las células ha llevado a que la proteína que codifica, p53, se conozca como “Guardián del Genoma”.

Las mutaciones que alteran la función de p53 son frecuentes en diferentes tipos de cáncer, entre ellos el cáncer hepatocelular, donde la tasa de mutación del gen es del 30%.

A diferencia de lo que ocurre en cáncer, en diferentes enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis vírica o la cirrosis de origen alcohólico, se ha observado una activación de p53, lo que resultaba intrigante para la comunidad científica, especialmente porque se desconocía el impacto que podía tener en estas enfermedades. Un reciente estudio de la Universidad de Osaka indica que esta activación promueve el desarrollo de cáncer.

Para determinar el efecto de la activación de p53 los investigadores recurrieron a modelos en ratón y al análisis de diversos datos en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas.

En primer lugar, los investigadores activaron de forma selectiva el gen TP53 (a través de la inactivación de su regulador Mdm2) en los hepatocitos de ratones. En este caso observaron que la activación de p53 aceleraba el desarrollo de cáncer hepático.

A partir de diferentes experimentos los investigadores encontraron que la actividad de p53 en algunas células crea un entorno que favorece que ciertas células donde la proteína no está activada se transformen en células tumorales. p53 tiene un papel regulador del ciclo celular, en el sentido de que si el ADN de una célula está demasiado dañado puede inducir su muerte celular programada. Al activar de forma constitutiva p53, los investigadores observaron una inducción de la apoptosis y senescencia, lo que generaba un microambiente inflamatorio que favorecía la proliferación de las células progenitoras hepáticas, así como su adquisición de características tumorales. Es decir, la activación de p53 no induce un comportamiento tumoral en las células en las que se produce, sino que crea las condiciones adecuadas para que otras células más proclives se transformen. Estos efectos no se producían si, además de inactivar Mdm2, se inactivaba TP53.

Por otra parte, al analizar biopsias de pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, los investigadores encontraron una correlación entre la actividad de p53 hepática y la apoptosis y senescencia en el tejido, así como con la incidencia de cáncer hepático.

Los investigadores concluyen que tanto la pérdida de p53 como su activación pueden aumentar la carcinogénesis en hígado. La pérdida, a través de la pérdida de su función supresora de tumores, que favorece la acumulación de mutaciones y pérdida de control celular, y la activación, a través de la inducción de apoptosis y senescencia en el tejido.

En estas condiciones, los investigadores resaltan la importancia de optimizar la actividad de p53 en los hepatocitos para prevenir el desarrollo de tumores en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Por ejemplo, en los modelos de ratón, el equipo observó que el tratamiento con un retinoide sintético conocido como ACR, conocido por suprimir la carcinogénesis en células hepáticas in vivo, conseguía reducir el efecto tumorigénico de la activación de p53.

En resumen, los resultados del trabajo ofrecen un nuevo mecanismo de desarrollo tumoral en el hígado y resuelven la paradoja de cómo la activación del gen de supresor de tumores p53 puede inducir el cáncer.

Referencia: Makino Y, et al. Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis. Cancer Res. 2022 Jun 13:canres.4390.2021. doi: http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-4390

Fuente: p53 in liver cancer: the ultimate betrayal? https://resou.osaka-u.ac.jp/en/research/2022/20220616_1

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