Conectan el riesgo a desarrollar esquizofrenia con las mitocondrias
Amparo Tolosa, Genotipia
El análisis funcional de una deleción cromosómica asociada a la esquizofrenia apunta a la cambios en la función de las mitocondrias como implicados en la enfermedad.
La deleción de un fragmento del cromosoma 3, (que abarca la región 3q29), es el principal factor genético de riesgo para la esquizofrenia identificado hasta el momento. La pérdida de los 22 genes codificantes que contiene aumenta hasta 40 veces el riesgo de desarrollar este trastorno psiquiátrico. Además, está relacionada con el riesgo a presentar discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista o síndrome de hiperactividad y déficit de atención.
Un estudio realizado por investigadores de la Universidad Rutgers y la Universidad Emory ha conectado recientemente la deleción 3q29 con la función de las mitocondrias de las células nerviosas. Este resultado, que contribuye a conocer mejor la patología de la esquizofrenia a nivel celular, apunta a la función mitocondrial como relevante para la maduración de las neuronas. Los resultados se publicaron el pasado agosto en Science Advances.
El problema genético de la esquizofrenia
Desde hace tiempo, la esquizofrenia, que afecta a alrededor de 24 millones de personas en todo el mundo, ha supuesto un rompecabezas a nivel genético.
Se estima que los factores genéticos tienen un papel importante en su desarrollo, pero no se han identificado variantes genéticas o alteraciones individuales que sean determinantes y suficientes para la aparición de la enfermedad. Lo que sí se ha detectado son numerosas variantes que aumentan el riesgo a tener este trastorno.
Estudiar los efectos biológicos de las variantes asociadas a la esquizofrenia es un reto para la psiquiatría, pero poco a poco se va conociendo mejor su papel. Y van aportando nuevos conocimientos sobre la enfermedad. La última en sumarse es la deleción 3q29, que afecta a 20 genes.
«En el caso de las variantes genéticas asociadas a la esquizofrenia, queremos entender la patología primaria a nivel celular», ha señalado Ryan Purcell, investigador en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y uno de los primeros firmantes del trabajo. «Esto nos da un punto de apoyo, que puede ayudar a cortar a través de la complejidad poligénica de la esquizofrenia y comprender mejor la neurobiología.»
Estudio de 3q29 en el tejido más relevante para la esquizofrenia: el cerebro
Para entender los mecanismos biológicos que conectan la deleción 3q29 con la esquizofrenia los investigadores han estudiado su impacto en el desarrollo de la corteza cerebral.
Por una parte, el equipo ha analizado organoides cerebrales de células humanas, idénticos en su material genético, con excepción de la presencia o ausencia de la deleción 3q29. En paralelo, han utilizado ratones modelo, creados también para tener la deleción equivalente a 3q29.
En ambos sistemas, el equipo analizó la expresión génica a nivel global, así como célula a célula para identificar qué genes y rutas biológicas se ven afectados por la deleción. Los resultados, tanto en ratón como en organoides humanos, indican que la deleción 3q29 afecta al metabolismo de las mitocondrias.
«Nuestros datos apoyan firmemente la hipótesis de que la desregulación mitocondrial contribuye al desarrollo de la esquizofrenia», afirma Jennifer Mulle, investigadora en la Universidad de Emory y una de las directoras del trabajo. «La interacción entre la dinámica mitocondrial y la maduración neuronal es un área importante para un estudio adicional detallado y riguroso».
Esquizofrenia y mitocondrias
Gran parte de las variantes genéticas identificadas como de riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia están relacionadas con funciones específicas de las células nerviosas, como la plasticidad o conectividad neuronal.
Aunque no directamente, los efectos de 3q29 sobre la función mitocondrial también repercuten en las células nerviosas. Las mitocondrias, presentes en todas las células, tienen un papel relevante en la producción de energía. Los investigadores apuntan a que las células portadoras de la deleción 3q29 tienen dificultades para adaptarse a diferentes fuentes de energía. Esta deficiencia puede repercutir especialmente en las neuronas durante el desarrollo, cuando sus requerimientos de la respiración aerobia realizada en las mitocondrias son importantes.
Previamente, otro factor de riesgo genético para la esquizofrenia, la deleción del fragmento 22q11, que causa el síndrome DiGeorge, también ha sido relacionado con una alteración de la función mitocondrial. El fragmento 22q11 contiene diversos genes relacionados con las mitocondrias cuya pérdida podría explicar directamente los efectos deletéreos observados. En el fragmento 3q29, por el contrario, de los 20 genes incluidos, solo uno, PAK2, está conectado directamente con la actividad de este orgánulo esencial para las células.
En los experimentos metabólicos realizados por los investigadores, la eliminación de PAK2 tiene efectos similares a los de la deleción 3q29. Con este resultado, los investigadores plantean que el gen probablemente contribuye al fenotipo observado por la deleción del fragmento completo, pero no es responsable de todos sus efectos. Serán necesarios por lo tanto más estudios para caracterizar qué genes y de qué forma están implicados. También queda pendiente determinar el efecto de la deleción en otros tejidos.
«Con el tiempo, queremos entender qué cambios celulares como estos están vinculados a resultados clínicos específicos, lo que podría ayudar a diseñar estrategias terapéuticas más eficaces», afirma Ryan Purcell.
Artículo científico
Purcell RH, et al. Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion. Sci Adv. 2023 Aug 18;9(33):eadh0558. doi: http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.adh0558
Otras fuentes: Insights into schizophrenia: Genetic risk factor impairs mitochondria. https://news.emory.edu/stories/2023/08/esc_schizophrenia_genetic_risk_29-08-2023/story.html
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