Cómo la contaminación del aire puede promover algunos tipos de cáncer de pulmón
Amparo Tolosa, Genotipia

Las partículas contaminantes del aire pueden promover la proliferación de células pulmonares con mutaciones que las predisponen a ser tumorales, concluye un reciente estudio dirigido por investigadores del Instituto Francis Crick y publicado en Nature.

La contaminación del aire contribuye al desarrollo del cáncer de pulmón y otras enfermedades. De hecho se estima que la contaminación atmosférica causa aproximadamente el 9% de las muertes por cáncer. Sin embargo, hasta el momento seguía sin conocerse en detalle qué mecanismos conectan la polución con el proceso tumoral.

Frente a las primeras teorías que apuntaban a que la formación de los tumores se producía a través de la inducción de mutaciones en células sanas y posterior desarrollo del cáncer, el equipo de investigadores dirigido por Charles Swanton presenta un escenario diferente. A partir de datos de cáncer en humanos y experimentos en ratón los investigadores señalan que ciertas partículas contaminantes del aire inducen una respuesta inflamatoria que favorece la proliferación de células pulmonares que ya tienen mutaciones en genes de riesgo para el cáncer.

Los datos epidemiológicos conectan la polución con el cáncer de pulmón

El estudio está enfocado en el impacto de las partículas en suspensión de diámetro igual o superior a 2.5 micras (PM2.5) sobre el desarrollo de cáncer de pulmón. Este tipo de partículas son especialmente relevantes en los efectos de la contaminación atmosférica sobre la salud humana debido a que no solo pueden penetrar en los pulmones sino también llegar a la sangre.

En una primera aproximación los investigadores estudiaron la relación entre las partículas PM2.5 y la incidencia del cáncer de pulmón con mutaciones en EGFR, uno de los cánceres de pulmón más frecuentes, en diferentes grupos de pacientes (Reino Unido, Corea del Sur, Taiwán y Canadá).

A partir de diferentes datos epidemiológicos de 32 957 pacientes y 407 509 participantes del Biobanco de Reunido y de datos de contaminación ambiental, el equipo encontró una asociación entre la incidencia del cáncer y los niveles de exposición a PM2.5 y estimó que tres años de exposición pueden ser suficientes para que se manifieste esta asociación.

La inflamación como proceso clave para la inducción tumoral

A continuación, los investigadores utilizaron un modelo preclínico en ratón en el que se puede inducir una mutación oncogénica en el gen EGFR para estudiar directamente el efecto de la exposición a PM2.5. A través de este modelo el equipo confirmó que las PM2.5 pueden promover la progresión de tumores con mutaciones en EGFR (así como tumores con mutaciones en otro gen frecuente, Kras) y obtuvo información relevante sobre qué mecanismos podrían estar implicados.

Por ejemplo, a partir del análisis espacial y temporal de los cambios que se producían en el pulmón durante y tras la exposición a PM2.5 , los investigadores encontraron que la expansión de células con mutaciones en EGFR se produce después de la exposición a las partículas contaminantes, y que estas últimas no inducen un aumento en el número de mutaciones en los ratones expuestos. También encontraron que la exposición a PM2.5  deriva en cambios de expresión génica en las células pulmonares relacionados con la inflamación y el estado de célula progenitora, lo que plantea un papel importante para la inflamación y microambiente en el desarrollo tumoral.

Finalmente, los investigadores encontraron que las PM2.5 inducen la producción de interleucina 1β por parte de los macrófagos, lo que contribuye a generar un ambiente inflamatorio que induce a las células pulmonares alveolares de tipo II (AT2) con mutaciones en EGFR a un estado proliferador que puede derivar en un tumor.

Un mecanismo susceptible de intervención

Ante los resultados obtenidos, los investigadores proponen que “los contaminantes del aire promueven cambios inflamatorios en el microambiente del tejido pulmonar que permiten que clones mutados preexistentes se expandan”. En el modelo propuesto, las células pulmonares AT2 portadoras de ciertas mutaciones en genes como EGFR o KRAS, (debidas a errores en la replicación o a la exposición a mutágenos) permanecen inactivas, a menos que sean activadas por factores que crean un ambiente inflamatorio, como puede ser la exposición a PM2.5, que induce el reclutamiento de macrófagos y liberación de IL-1β. Al activarse, las células aumentan su proliferación y posteriormente pueden adquirir más mutaciones que contribuyan al proceso tumoral.

Apoyando este modelo, que implica que existan mutaciones oncogénicas en tejido sano, al analizar muestras de tejido pulmonar sano en pacientes con cáncer o personas sin evidencias de cáncer, los investigadores detectaron mutaciones directoras o driver en el gen EGFR en un 18% de las muestras analizadas (54 de 295).

El mecanismo por el que la exposición a PM2.5 puede derivar en el desarrollo de cáncer de pulmón propuesto por los investigadores es susceptible de una intervención farmacológica. El tratamiento con anticuerpos que bloqueen IL-1β (citoquina que induce la inflamación) atenúa el desarrollo de cáncer en células con mutaciones en EGFR. Esta estrategia no es factible para ser aplicada a nivel mundial, ya que es difícil de plantear un tratamiento preventivo, a nivel general, con anticuerpos . No obstante, sí apunta a un proceso hacia el cual dirigir acciones preventivas. En este sentido los investigadores destacan que, dado que no se puede evitar la adquisición de mutaciones, será muy útil identificar qué agentes carcinógenos pueden actuar a través de mecanismos inflamatorios similares. Además, señalan la necesidad de restringir la emisión de partículas contaminantes en áreas urbanas.

Artículo científico: Hill, W., Lim, E.L., Weeden, C.E. et al. Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants. Nature 616, 159–167 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3

Fuentes: 

World Health Organization. (‎2021)‎. WHO global air quality guidelines: particulate matter (‎PM2.5 and PM10)‎, ozone, nitrogen dioxide, sulfur dioxide and carbon monoxide. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/345329.

Balmain A. Air pollution’s role in the promotion of lung cancer. Nature. 2023. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00929-x

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