A investigar: ¿pueden los coronavirus más agresivos regular respuestas celulares a través de la represión de micro-ARNs concretos?

Amparo Tolosa, Genotipia

coronavirus microARNs
Imagen de una célula (azul) infectada con partículas de SARS-CoV-2 aisladas de un paciente de COVID-19. Imagen: NIAID Integrated Research Facility (IRF), Fort Detrick, Maryland. CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham y diversos  centros de investigación de Polonia proponen un mecanismo que contribuiría a explicar por qué algunos coronavirus producen resfriados inocuos, mientras que otros, como SARS-CoV-2, dan lugar a enfermedades graves y potencialmente mortales.

En un artículo publicado como “Perspectiva” en American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology los investigadores plantean que una vez en el interior de las células infectadas, el ARN de los coronavirus más agresivos, como SARS-CoV-2, podría actuar como una “esponja” para ciertos micro-ARNs, regulando su papel en la expresión de las células para favorecer la replicación del virus y bloquear su respuesta frente al agente invasor. La hipótesis, respaldada hasta el momento por análisis informáticos, deberá ser validada mediante estudios funcionales.

ARN frente a micro-ARNs

Los coronavirus no son algo extraño para la especie humana. Algunos de ellos son bastante frecuentes y causan enfermedades como el resfriado común. Sin embargo, no todos provocan la misma respuesta en el organismo, como lamentablemente está demostrando SARS-CoV-2, responsable de la pandemia de COVID-19. Para encontrar la causa de las diferencias en la capacidad patogénica de los diferentes coronavirus, los investigadores han analizado el potencial de sus genomas para regular la actividad de los microARNs de la célula huésped.

Cuando los coronavirus se introducen en el interior de las células que infectan liberan su genoma de ARN viral. Este ARN puede ser detectado como extraño e inducir una respuesta celular para contraatacar o reaccionar al estrés que supone a las células la presencia del virus. Algunos virus, como el virus del herpes o el Epstein-Barr, consiguen evadir este punto de control de las células actuando como esponjas de ARN que secuestran los micro-ARNs de la célula atacada implicados en la respuesta a la presencia del virus. Los investigadores se preguntaron si este mismo mecanismo podría intervenir en el caso de los coronavirus, y especialmente en los más patógenos.

Rastreo bioinformático de dianas de micro-ARNs en genomas de coronavirus

El equipo de investigadores  ha analizado los genomas de los coronavirus causantes de la  COVID-19, el SARS y el MERS, enfermedades respiratorias graves y potencialmente mortales, así como los de cuatro coronavirus no tan agresivos. Su objetivo era identificar si en los genomas virales de los coronavirus analizados existen dianas de micro-ARNs propios de células humanas que puedan influir en la respuesta a los virus.  Concretamente, los investigadores rastrearon la presencia de 896 micro-ARNs.

El primer resultado del equipo es que el número de dianas de micro-ARN potenciales (predicciones bioinformáticas) es mayor en el caso de los coronavirus más patogénicos.  Además, los investigadores han detectado que los coronavirus patogénicos tienen potencial para “capturar” micro-ARNs diferentes respecto a los coronavirus más inocuos. Por ejemplo, los investigadores han detectado que el genoma de SARS-CoV-2, incluye dianas para 28 micro-ARNs que no están incluidas en el genoma de los otros coronavirus. De forma similar, el SARS-CoV y MERS-CoV, también patológicos, contienen dianas para 21 y 24 micro-ARNs, respectivamente.

Los microARNs son pequeñas moléculas de ARN capaces de interaccionar con el ARN mensajero de los genes y bloquear su expresión. Imagen: proteindatabase 2N7X.

Respecto a SARS-CoV2, el equipo ha encontrado que una proporción importante de los microARNs identificados están relacionados con rutas implicadas en la muerte celular programada o apoptosis, mecanismo por el que cuando las células alcanzan cierto nivel de daños inducen su propia muerte. Igualmente, los investigadores han detectado en el genoma del virus dianas de otros micro-ARNs que podrían favorecer la modulación de la respuesta inmunitaria o el aumento en la capacidad de plegamiento del retículo endoplásmico, que el virus necesita para aumentar su producción.

En estas condiciones, los autores del trabajo proponen que a través de la regulación de estos microARNs por parte de SARS-CoV-2, las células son forzadas a mantener su supervivencia y ser explotadas por el virus para garantizar su replicación.

Resultados por validar y posibles implicaciones biológicas

Los resultados del trabajo apuntan a que los genomas de los coronavirus más agresivos tienen una diferente capacidad para regular la acción de los micro-ARNs de las células huésped. Los  investigadores plantean que el ARN de estos coronavirus, que puede alcanzar hasta el 50% del ARN de la célula infectada, actúa como esponja de ciertos micro-ARNs (que representan una pequeña proporción del ARN total) y reprime su actividad en las células huésped.

De momento, la hipótesis de que el ARN del coronavirus SARS-CoV-2 secuestra micro-ARNs relevantes para la respuesta de la célula frente a la infección, solo está respaldada por los análisis bioinformáticos y ejemplos similares en otros virus y deberá validarse en experimentos funcionales. “Nuestra hipótesis requerirá validaciones, comenzando con la evaluación de los niveles de estos micro-ARNs en tejidos infectados y finalizando con la restauración del equilibrio de micro-ARNs con análogos”, señalan los investigadores. “Y lo que es más, entender completamente cómo toman ventaja los virus del retículo endoplásmico y la ruta de respuesta a proteínas no plegadas podría también llevar a nuevas estrategias terapéuticas”.

Si se confirma, la hipótesis contribuirá a conocer mejor los mecanismos por los que los coronavirus pueden resultar tan patogénicos como SARS-CoV-2 y también a explicar por qué no todas las personas responden de igual forma al virus, en lo que podrían influir sus perfiles de expresión de micro-ARNs.

Artículo original: Bartoszewski R, et al. SARS-CoV-2 may regulate cellular responses through depletion of specific host miRNAs. Am J Phys Lung Cell Mol Phys. 2020. Doi: https://doi.org/10.1152/ajplung.00252.2020

Fuente: Is the COVID-19 virus pathogenic because it depletes specific host microRNAs? https://www.uab.edu/news/research/item/11498-is-the-covid-19-virus-pathogenic-because-it-depletes-specific-host-micrornas

 

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