Teresa Pàmpols^{1, 2}, Antonio Pérez Aytés^{1, 3}, José Miguel García Sagredo^{1, 4}, Ignacio Blanco^{1, 5} y María Fenollar- Cortés^{1, 6}

1. Comisión de Ética de la Asociación Española de Genética Humana
2. Sección de errores congénitos del metabolismo-IBC. Servicio de Bioquímica y Genética Molecular. Hospital Clínico de Barcelona, Barcelona
3. Grupo de Investigación en Perinatología. Instituto de Investigación Sanitaria. Hospital La Fe, Valencia
4. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares,Madrid
5. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona
6. Unidad de Genética Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Instituto de Medicina del Laboratorio. Hospital Clínico San Carlos, Madrid

Recientemente publicamos en esta revista una reseña con motivo de la publicación en la Revista Española de Salud Pública del artículo: “Cribado neonatal genómico. Perspectiva de la Comisión de Ética de la Asociación Española de Genética Humana Parte I. Las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) y su aplicación al cribado neonatal. Desafíos y oportunidades”. (Pàmpols T et al. 2022)

La presente se refiere a la Parte II de dicho artículo que relaciona el conocimiento científico de la parte I con los aspectos éticos, legales y sociales (AELS) de la introducción de las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) en un programa de cribado neonatal de salud pública ( Pàmpols T et al. 2022)

Como introducción a los AELS cabe remarcar que los programas de cribado neonatal son actuaciones de salud pública que tienen como objetivo la detección presintomática de trastornos congénitos tratables a fin de reducir su morbimortalidad y las posibles discapacidades asociadas. Tradicionalmente se han venido realizando para enfermedades endocrinometabólicas en muestra de sangre seca obtenida del talón del recién nacido, de ahí la denominación de “prueba del talón” o de “blood spot screening” en inglés, si bien hoy en día se realiza también el cribado neonatal de la hipoacusia y está en estudio el de las cardiopatías congénitas (Labrador MV et al 2021).

El cribado neonatal en muestra de sangre seca es un cribado genético, una actuación de salud pública y al mismo tiempo una prestación sanitaria que está dirigida a población pediátrica asintomática que no puede ejercer su autonomía y requiere protección.

Es importante recordar que el concepto de cribado poblacional genético se refiere al hecho de que la condición objeto del cribado sea genética, por lo que los programas actuales que emplean mayoritariamente tecnologías de detección de metabolitos, ya tienen las consideraciones éticas y legales de cribado genético en tanto que están dirigidos a la identificación presintomática de trastornos genéticos congénitos tratables (mayoritariamente de herencia mendeliana), cuidadosamente seleccionados en base acriterios de efectividad clínica y coste efectividad. El hecho de que una enfermedad sea genética tiene implicaciones médicas, psicológicas, familiares y reproductivas. Es por ello que un cribado genético siempre incluye, además del objetivo primario de prevenir y tratar, el de proporcionar información de utilidad para la familia, de ahí su necesaria vinculación al asesoramiento genético.

El programa de cribado neonatal se rige por los principios de la ética biomédica y de la salud pública, para actuar en el mejor interés del niño que es el foco del cribado neonatal. En el contexto de la práctica clínica y la investigación, generalmente se da prioridad a la autonomía individual o respeto por las personas, junto con la no maleficencia, la beneficencia y la justicia, lo que se ha venido a llamar los cuatro principios de la bioética. Sin embargo, la salud pública además de centrarse en el respeto por las personas, lo hace también en el bien común, y en la equidad. Por lo tanto, en el caso de los programas de cribado neonatal habría que considerar además principios específicos de la ética de salud pública como la maximización de la salud de la población (el utilitarismo), la eficiencia, la proporcionalidad y la transparencia.

En todos los cribados poblacionales son temas centrales el consentimiento explícito de quienes son invitados a participar (autonomía), el balance favorable para los que acceden al cribado (proporcionalidad) y su justificación en términos de justicia distributiva (justicia), en tanto que se financia con recursos colectivos. Los aspectos éticos de los programas de cribado neonatal se han tratado en profundidad en la referencia (Pàmpols T et al 2021) que relaciona las recomendaciones éticas con los principios que las fundamentan, en ella se remarcan entre otros aspectos que no están exentos de conflictos éticos en cuestiones como la participación obligatoria o voluntaria, el consentimiento informado escrito o verbal, el manejo de los hallazgos incidentales que no son objetivo del programa como la detección del estado heterocigoto en el recién nacido y el almacenamiento de las muestras remanentes y de los datos para usos futuros en investigación.

El cribado neonatal genómico se rige por estos principios éticos y se enfrenta a los mismos conflictos, si bien el uso de las NGS de forma extensiva, podría amplificar algunos de ellos por su propia naturaleza y por el aluvión de información que genera, la mayoría de ella con poca utilidad clínica, más un número elevado de resultados incidentales, así como por la posibilidad de detectar muchas enfermedades genéticas para las que aún no se ha desarrollado un tratamiento o que aparecen en la edad adulta

Se ha señalado al respecto, la necesidad de un consentimiento informado robusto acompañado de un adecuado asesoramiento genético precribado; la consideración de aspectos psicosociales específicos incluyendo la educación de los padres, los profesionales y la sociedad; los desafíos relacionados con el retorno de resultados incidentales o no relacionados con el objetivo y las garantías de protección de la privacidad, mediante medidas que protejan adecuadamente la confidencialidad, seguridad, estabilidad y accesibilidad a los datos genómicos y al mismo tiempo, puedan hacerlos manejables y accesibles para la investigación solidaria con fines médicos promoviendo el bien común.

El cribado neonatal está regulado específicamente en nuestra legislación. Su implantación se realiza por las autoridades sanitarias estatales y autonómicas bajo criterios de eficacia, eficiencia y calidad, siendo imprescindible la adopción de medidas que garanticen los derechos de los participantes, la transparencia y la voluntariedad, exigencias que vienen reforzadas por el hecho de ser un cribado dirigido a población pediátrica y un cribado genético, por lo cual se requiere la evaluación de un comité de ética como requerimiento previo a su autorización. Ver (Nicolás P et al. 2021) que ha revisado recientemente el anclaje normativo del cribado neonatal.

Las implicaciones jurídicas planteadas por la NGS no son completamente nuevas en relación a las que ya se suscitaron cuando irrumpió la genética y la genómica en el ámbito biomédico, de manera que ya están específicamente reguladas las pruebas genéticas (incluyendo su realización en menores) y los cribados genéticos, el manejo de los hallazgos incidentales o información no esperada y el tratamiento y protección de datos genéticos/genómicos.

De cara a la reflexión sobre el cribado neonatal genómico el artículo considera concretamente: 1) cómo define nuestra legislación el cribado genético; 2) las consideraciones sobre pruebas genéticas en menores; 3) la protección de datos genéticos/genómicos y 4) el derecho de acceso a la secuencia en bruto (sin interpretar) del genoma o exoma.

La secuenciación genómica completa que detecta enfermedades de aparición en la edad adulta y enfermedades para las que no se dispone de tratamientos o medidas preventivas no tendría cabida en el marco legal actual para el programa de cribado neonatal. La secuenciación genómica dirigida a detectar enfermedades tratables, con alta penetrancia y variantes bien conocidas, que requieren una intervención médica inmediata a fin de evitar daños irreversibles y para las cuales se dispone de un tratamiento efectivo, sería en cambio adecuada siempre que cumplieran los requisitos técnicos y éticos que se exigen para incluir una enfermedad en dicho programa.

Las bases para la toma de decisiones acerca de los programas de Salud pública no son exclusivamente médicas, sino también sociales ya que requieren juicios sobre valores y prioridades y en la gobernanza de los programas de cribado neonatal intervienen diversos tipos de actores (Labrador MV et al. 2021).

Para una reflexión acerca de los aspectos sociales del cribado neonatal genómico el artículo se centra en cuatro aspectos concretos: 1)  el imperativo tecnológico y la necesidad de equilibrar la innovación científica con los niveles apropiados de evidencia para mover la tecnología a la práctica médica, 2)  actores comerciales, con especial referencia a las compañías que publicitan pruebas genéticas de venta directa a los consumidores o compañías DTC-GT (Direct to Consumer Genetic Testing), 3) grupos de apoyo de pacientes y 4) perspectiva de los padres  y aspectos psicosociales.

Del contenido de estos apartados cabe destacar las reflexiones acerca de:

– La necesidad de invertir en investigación traslacional para que los descubrimientos genómicos se trasladen a la práctica clínica y a la salud pública con los requisitos de la medicina basada en la evidencia. En este sentido en España tenemos importantes activos en el Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) (www.ciberer.es) que coordinará además el programa de Medicina Genómica, uno de los tres financiados en la Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y Tecnología (IMPaCT) del Instituto de Salud Carlos III que tiene por objetivo crear una estructura colaborativa para la implementación de la medicina genómica en coordinación con el Sistema Nacional de Salud.

– La creación en 2012 de la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del Sistema Nacional de Salud (RedETS), ya que desde entonces, esta red y especialmente las agencias de evaluación Avalia-t y el Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud (SESCS), son las encargadas de evaluar respectivamente la efectividad clínica y el coste efectividad para las enfermedades que se introducen en el programa de cribado neonatal, constituyendo una garantía de que ninguna nueva técnica, tecnología o procedimiento clínico relevante se generalice en el sistema sin una previa evaluación pública de su seguridad, eficacia, coste y utilidad tal como establece nuestro ordenamiento jurídico.

– El papel de las compañías DTC que alimentan la idea de que la secuenciación genómica es un bien incondicional y ya hace tiempo que ofrecen directamente a los padres y a los pediatras un “cribado neonatal suplementario” a los programas gubernamentales de salud pública. Ofrecen paneles muy amplios de genes considerados accionables pero cuya validez y utilidad clínica no han sido todavía evaluadas frente a los requisitos exigibles para las enfermedades a incluir en  un programa de cribado neonatal de salud pública, pudiendo ocasionar falsos positivos, sobre diagnóstico, los llamados “pacientes en espera” y ansiedad social, por lo que cabe plantearse si estos cribados complementarios que ofrecen las empresas DTC, satisfacen los principios de “no hacer daño” y de actuar “en el mejor interés del niño”. La Comisión de Ética de la AEGH ya expresó en su día su perspectiva acerca de las pruebas genéticas DTC (T. Pàmpols et al. 2019) y se adhiere a las recomendaciones del Hastings Center Report (Johnston J. et al. 2018) de que los profesionales de la salud deben desaconsejar a los padres acceder a las compañías DTC para el diagnóstico y cribado neonatal genómicos. El uso de estas pruebas en menores fuera del entorno clínico está en conflicto con las guías clínicas y de buena práctica profesional.

– La revisión del papel de las asociaciones de apoyo de pacientes, con especial mención al debate público que tiene lugar en el Reino Unido (Genetic Alliance UK 2019) (Genomics England. UK National Screening Committee. 2021)

– Los estudios realizados con un número importante de participantes en Canadá y EE. UU. que muestran el interés de los padres en conocer el genoma de sus hijos y que verían con buenos ojos la expansión del cribado neonatal y la secuenciación de los recién nacidos. Sin embargo, cuando se pregunta el punto de vista comparativo acerca de la participación en el programa de cribado neonatal actual y un cribado empleando la secuenciación genómica, la voluntad de participar en este último es menor. En un estudio que contempló cómo eran percibidos por los padres y por los clínicos los beneficios, riesgos y utilidad de los cribados, se concluyó que ambos grupos estaban de acuerdo en que hay más beneficios asociados al cribado neonatal actual que al cribado neonatal genómico, si bien los padres mostraban un punto de vista más favorable que los clínicos sobre los beneficios de este último, los clínicos estaban en cambio más preocupados que los padres en cuanto a sus riesgos. Es decir, los padres perciben más beneficios y menos riesgos que los clínicos en el cribado neonatal genómico. Ambos grupos coinciden en percibir beneficios de la secuenciación genómica más allá de la utilidad clínica, como son la planificación familiar, el valor intrínseco de la información y su capacidad para programar el futuro. La privacidad de la información y la posibilidad de discriminación por su causa preocupaban a los padres más que a los clínicos, emergiendo también consideraciones sobre el uso de la información genómica, el respeto de su privacidad, la confianza en quien la custodia y el deseo de mantener el control sobre dicha información.

Considerando los elementos de los apartados anteriores, en la publicación se concluye que:

• En base a las consideraciones científicas, éticas, sociales y legales, así como las recomendaciones de organismos y sociedades profesionales internacionales a las que se adhiere la Comisión de Ética de la AEGH, y dado el estado actual de conocimientos, ni la secuenciación genómica completa ni la de paneles de genes extensos debe ser implementada como cribado neonatal universal financiado con fondos públicos. Se recomienda por lo tanto una aproximación dirigida a enfermedades/genes concretos a fin de identificar variantes genómicas altamente penetrantes que confieren un riesgo elevado de enfermedad prevenible o tratable, para la cual el tratamiento debe iniciarse en el periodo neonatal.
• La secuenciación genómica dirigida, no debe substituir a los programas con los métodos de cribado actuales, sino que debe integrarse en ellos para incluir enfermedades infantiles tratables que no puedan ser diagnosticadas con otros métodos, siguiendo el modelo actual basado en la evidencia, evaluando los datos empíricos, epidemiológicos y clínicos antes de tomar una decisión sobre la inclusión de una enfermedad, así como los beneficios y riesgos (proporcionalidad) y si los beneficios justifican los costes (justicia distributiva).
• Los profesionales de salud deben desaconsejar a los padres acceder a pruebas genéticas de cribado neonatal genómico, que algunas compañías privadas ofrecen en venta directa al consumidor.
• Debe establecerse un diálogo abierto acerca de los beneficios médicos y sociales esperados con todos los agentes implicados porque la percepción de daños y beneficios puede ser muy diversa y contemplar el impacto potencial en las familias y aceptabilidad por el público. El empleo de las tecnologías genómicas, la información que generan y su manejo, protección y posibles usos en investigación promoviendo el bien común, requiere considerar nuevas estrategias comunicativas y educativas para los padres, profesionales y público en general.
• Es urgente que en España se cree definitivamente la especialidad en Genética Clínica, que permita la formación reglada en genética de los profesionales de salud y se estructure la genética como entidad en el Sistema Nacional de Salud.

Referencia: Pàmpols T et al. Cribado neonatal genómico. Perspectiva de la Comisión de ética de la Asociación Española de Genética humana. Parte II. Aspectos éticos, legales y sociales (AELS) de la introducción de las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) en un programa de cribado neonatal de salud pública. Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 14 de marzo e202203030

Bibliografía

Genetic Alliance^UK. Fixing the present. Building for the future. Newborn screening for rare conditions. July 1919

Genomics England. UK national Screening Committee. Implications of whole genome sequencing for newborn screening. A public dialogue. A Findings Report Hopkins Van Mil. July 2021

Johnston J, et al. and members of the NSIGHT Ethics and PolicyAdvisoryBoard. Sequencingnewborns: A call for nuanced use of genomic technologies. In The ethics of sequencing newborns: Recommendations and Reflections, especial report. Hastings Center Report 2018, 48, nº 4 S2+ [20 pages]. DOI: 10.1002/hast.874

Labrador MV et al. Medio siglo de cribado neonatal en España: Evolución de los aspectos éticos, legales y sociales (AELS). Parte III. Aspectos sociales. Rev Esp Salud Pública 2021; 95: 26 de enero e202101016

Nicolás P et al. Medio siglo de cribado neonatal en España: evolución de los aspectos éticos, legales y sociales (AELS). Parte II, Marco legal. Rev Esp Salud Pública 2021; 95; 26 de enero e202101018

Pàmpols Ros, T, García Sagredo JM, Pérez Aytés A, Díaz de Bustamante A. Pruebas genéticas de venta directa a los consumidores. Perspectiva de la Comisión de Ética de la Asociación Española de Genética Humana. Med Clin (Barc) 2019; 153(1): 35-40

Pàmpols T et al. Medio siglo de cribado neonatal en España: evolución de los aspectos éticos, legales y sociales (AELS). Parte I. Aspectos éticos. Rev  Esp Salud Pública. 2020; Vol 94: 17 de enero e202101

PàmpolsT et al. Cribado neonatal genómico. Perspectiva de la Comisión de ética de la Asociación Española de Genética humana. Parte I. Las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) y su aplicación al cribado neonatal. Desafíos y oportunidades. Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 4 de febrero e202202012

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