Amparo Tolosa, Genotipia

El primer ensayo con CRISPR en humanos destinado a tratar el VIH ha obtenido resultados prometedores en cuanto a la seguridad del método, pero no ha alcanzado una eficacia terapéutica satisfactoria.

La tecnología CRISPR de edición del genoma se ha convertido en poco tiempo en la herramienta molecular con mejores perspectivas para tratar muchas de las enfermedades genéticas para las que no existe una terapia. El potencial de CRISPR para modificar el ADN de forma específica ha sido demostrado en múltiples modelos animales y celulares. Sin embargo, los primeros ensayos en pacientes no han hecho  más que comenzar y todavía se desconoce si su utilización es razonablemente segura en el ámbito clínico.

Hace unos días, investigadores de diferentes centros de investigación en China publicaron los primeros resultados de la utilización del sistema CRISPR en el contexto  del tratamiento frente al VIH. Los autores del trabajo describen el caso de un paciente con leucemia linfoblástica aguda infectado con VIH al que trasplantaron células madre con el ADN editado para eliminar el gen CCR5. Mediante esta aproximación, los investigadores pretendían proporcionar solución a los dos problemas clínicos del paciente: las células madre estaban destinadas a tratar la leucemia linfoblástica aguda  y la inactivación del gen CCR5 en las células de la sangre pretendía hacer frente a la infección por VIH. Las células madre que utilizaron en el trasplante procedían de un donante compatible con el paciente y la escisión del gen CCR5 se realizó en el laboratorio mediante la tecnología CRISPR antes de trasplantar las células al paciente.

CCR5 codifica para una proteína de membrana de linfocitos T y macrófagos que tiene un papel clave en la entrada del virus VIH a las células. Estudios previos indican que las personas con variantes genéticas que inactivan CCR5 muestran resistencia a la infección por el virus. Además, recientemente se han descrito dos pacientes en los que el VIH  se ha eliminado por completo tras recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas de donantes portadores de estas variantes de CCR5. Por esta razón, los investigadores plantearon que la inactivación de CCR5 en las células madre con las que iban a trasplantar al paciente para tratar la leucemia, tendría un efecto terapéutico sobre la infección por VIH.

En la actualidad existen diferentes tratamientos para prevenir la replicación y transmisión del VIH. El principal problema para lograr la curación completa son los reservorios de virus latentes, que pueden volver a activar la infección cuando se detiene el tratamiento. La inactivación del gen CCR5 en las células madre de las que derivan los diferentes tipos de células de la sangre pretende evitar que se reactive la infección, evitando que los virus accedan a sus células diana.

Tras el tratamiento el equipo observó una remisión completa de la leucemia en el paciente, en el que se detectaron células derivadas del donante con y sin los cambios introducidos en CCR5 hasta 19 meses después del trasplante. Sin embargo, la proporción de células modificadas, entre el 5% y el 8% no fue suficiente para alcanzar un efecto clínico en relación a la infección por VIH.

Los resultados del equipo apoyan que la tecnología CRISPR sea lo suficientemente segura como para ser utilizada en el ámbito clínico, en términos de seguridad. Los investigadores no detectaron ningún cambio en el genoma asociado la utilización de CRISPR, ni observaron eventos adversos derivados de la terapia. En cualquier caso, dado que el trabajo refiere el caso de un único paciente  deberán realizarse más estudios para confirmar los resultados.

Por otra parte, aunque el trabajo concluye que es posible editar el ADN de células madre de donantes mediante CRISPR y demuestra que las células modificadas se integran bien en el paciente receptor, la eficiencia de la modificación del genoma no es suficiente como para eliminar por completo la infección por VIH.  En este sentido, los investigadores reconocen que será necesario mejorar el rendimiento del método.

El estudio muestra nuevamente a China como una potencia en la edición del genoma. China fue el primer país en aprobar un ensayo clínico con CRISPR, cuyos resultados no han sido anunciados todavía. También ha sido protagonista de la cuestionada y controvertida primera edición del genoma en embriones humanos, tras el anuncio, el pasado noviembre, del nacimiento de dos gemelas en las que se había modificado el gen CCR5 para prevenir su posible infección por VIH.  En un editorial que acompaña al artículo original, publicado en New England Journal of Medicine, Carl H June señala que la rápida traslación del modelo animal a un ensayo clínico realizada en este estudio, podría reflejar un ambiente regulatorio más favorable en China que el que existe en otros países.

Investigación original: Xu L, et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1817426

Ensayo clínico: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03164135

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