Recomendaciones para la detección de variantes estructurales mediante secuenciación masiva
Amparo Tolosa, Genotipia

El desarrollo de tecnologías de análisis del genoma cada vez más avanzadas está ampliando el tipo de variaciones genéticas que pueden analizarse mediante una única aproximación.

Los últimos progresos en la capacidad de análisis del ADN afecta especialmente a las variaciones estructurales, reorganizaciones del ADN que incluyen tanto variaciones en el número de copias de fragmentos de ADN (CNVs) como variaciones balanceadas donde no hay ganancia o pérdida de material hereditario. La detección de este tipo de alteraciones mediante aproximaciones genómicas empieza a ser una opción para los laboratorios clínicos, de forma complementaria o alternativa a las estrategias citogenéticas tradicionales. No obstante, también plantea múltiples aspectos a considerar antes de su implantación.

Profesionales del Colegio Americano de Genética y Genómica Médica abordan el análisis genómico de la variación estructural en el contexto clínico en un reciente artículo publicado en Genetics in Medicine. El trabajo incluye un resumen de los tipos de variación estructural más relevantes en cuanto a su relación con el desarrollo de enfermedades, así como los métodos de detección tradicionales o emergentes, además de recopilar una serie de puntos y buenas prácticas a considerar por parte de los laboratorios que están considerando analizar variantes estructurales mediante aproximaciones genómicas o ya utilizan esta tecnología.

Consideraciones para los laboratorios de análisis

En primer lugar, los autores resaltan los puntos a tener en cuenta en la selección del método para detectar los distintos tipos de variaciones estructurales. En este aspecto destacan que la secuenciación genómica dirigida a detectar variantes estructurales debe implementarse como un nuevo ensayo. Esto implica que deberían conocerse las ventajas y las limitaciones de la prueba, la cual debería ser comparable en eficacia a la aproximación utilizada en la actualidad. También se debería decidir si la estrategia genómica sustituirá o se realizará en paralelo a la aproximación estándar, así como si se desarrollará un protocolo propio de análisis o se recurrirá a paquetes de software comerciales.

Respecto a la validación y desarrollo de protocolos los autores destacan que debería validarse cada tipo de variante estructural analizada en el ensayo, además de establecer qué resultados requieren confirmación o cuál es la resolución o umbral en la detección, entre otros aspectos.

Los autores también indican diferentes aspectos a tener en cuenta respecto al control de calidad y de eficiencia, como por ejemplo las métricas de calidad (que deberían establecerse en todos los pasos del protocolo), los factores que pueden afectar a la calidad de la muestra, la calidad del panel de referencia para la detección de CNVs mediante análisis de exomas o las estrategias para filtrar las variantes detectadas.

En cuanto a la interpretación y comunicación de resultados el ACMG señala que, como en cualquier otra prueba clínica, en el análisis de variantes estructurales deberían especificarse los criterios para reportar resultados, además de especificar las limitaciones, sensibilidad, especificidad y resolución de la prueba en el informe.

Por último en cuanto a los laboratorios, el trabajo incluye una serie de sugerencias de comunicación específicas, como por ejemplo incluir recomendaciones de otros análisis o oportunidades de reanálisis cuando sea apropiado.

Puntos a considerar por los profesionales que solicitan el estudio

Finalmente, teniendo en cuenta que la estrategia diagnóstica más adecuada para cada paciente puede ser diferente, los autores del artículo presentan qué puntos deberían ser considerados por los profesionales que solicitan el estudio.

El primero de estos puntos tiene como figura central al paciente, los síntomas clínicos que presenta y la historia familiar, que pueden dirigir al profesional hacia una sospecha diagnóstica y una prueba determinada para evaluarla y/o descartar otras condiciones.

Otros factores a tener en cuenta son el coste y el tiempo de obtención de resultados. En el primer caso, debería considerarse tanto el coste que supone la prueba como si está financiada o no por el sistema de salud público o privado del paciente. Respecto al tiempo de obtención de resultados, esto determina en gran medida su utilidad para ser utilizado en ciertos casos clínicos donde es importante conocer resultados de forma rápida.

Por último, los autores señalan que los solicitantes de las pruebas genómicas para variantes estructurales deberían conocer las limitaciones de este tipo de pruebas, tanto para seleccionar las más adecuadas como para poder abordar las expectaciones de los pacientes sobre los resultados. En el caso de aquellas pruebas dirigidas a un entorno prenatal, además , deberían conocerse especialmente bien las limitaciones de las pruebas genómicas.

En resumen, la adopción de nuevas tecnologías como el análisis genómico de variantes estructurales, ofrece grandes oportunidades para la práctica clínica. No obstante, antes de implantar este tipo de aproximaciones en un laboratorio o consulta profesional es necesario conocer bien sus características, con el objetivo de minimizar la odisea diagnóstica de los pacientes y optimizar el diagnóstico y los recursos disponibles.

Referencia: Raca G, et al. Points to consider in the detection of germline structural variants using next-generation sequencing: A statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2022 Dec 9:S1098-3600(22)00955-8. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2022.09.017

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