La revisión multidisciplinar del genoma mejora el diagnóstico de enfermedades mitocondriales primarias

Amparo Tolosa, Genotipia

El desarrollo de la medicina genómica en los últimos años ha facilitado el diagnóstico de numerosos pacientes con enfermedades raras que llevaban a sus espaldas años o incluso décadas de odisea diagnóstica.

En este tiempo, el avance tecnológico y bioinformático ha propiciado que se haya pasado del estudio de uno o más genes a analizar el genoma completo mediante aproximaciones semiautomáticas programadas para detectar variantes genéticas potencialmente patogénicas.

Pese a estos avances, el análisis del genoma completo no siempre proporciona un diagnóstico. Interpretar la información que supone un genoma en el contexto de un paciente no es sencillo y la aproximación semiautomática puede pasar por alto variantes importantes, bien por no estar catalogadas o por otros aspectos no implementados. Estas circunstancias plantean la necesidad de mejorar en la aproximación diagnóstica utilizada en los casos más complejos.

Con el objetivo de aumentar el rendimiento diagnóstico de las enfermedades raras y especialmente de las enfermedades mitocondriales primarias, un reciente estudio de la University College of London propone una aproximación multidisciplinar para aquellos casos donde el análisis semiautomático inicial no proporciona un resultado.

Enfermedades mitocondriales primarias: paradigma para el diagnóstico genómico

Las enfermedades mitocondriales primarias hacen referencia a aquellos trastornos causados por una disfunción funcional de las mitocondrias causada por mutaciones que afectan a la cadena de transporte de electrones u otras funciones de la mitocondria.

Una característica de estas enfermedades es que son muy heterogéneas. Pueden presentarse en un amplio rango de fenotipos clínicos, y los síntomas son solapantes entre ellas, así como con otras enfermedades, lo que dificulta su diagnóstico. Por estas razones, resultan un tipo de enfermedades perfecto para plantear un análisis genómico con fines diagnósticos.

El abordaje multidisciplinar mejora el rendimiento diagnóstico

Los investigadores incluyeron en el estudio a 102 pacientes de 96 familias con sospecha de enfermedad mitocondrial primaria en los que un primer estudio genético tras la secuenciación del genoma completo, dirigido a detectar las variantes genéticas recurrentes en este tipo de enfermedades, había resultado negativo.

En una primera aproximación, el equipo utilizó el protocolo estandarizado rutinario de análisis de genomas completos, con el que obtuvo un rendimiento diagnóstico del 16.7% (17 de los 102 pacientes diagnosticados).

A continuación, los investigadores utilizaron un abordaje multidisciplinar en el que un equipo especializado en medicina genómica revisó en detalle los casos donde no se había obtenido un resultado. En este caso, que incluyó aproximaciones bioinformáticas adicionales, el equipo obtuvo un rendimiento diagnóstico mayor, del 31,4%. Además identificaron variantes potencialmente responsables de la enfermedad en 3.9% de los pacientes.

Los resultados obtenidos indican que el abordaje multidisciplinar ofrece un mejor rendimiento diagnóstico en enfermedades raras complejas que una aproximación parcialmente automatizada y permite identificar variantes genéticas relacionadas con enfermedades que podrían pasar desapercibidas.

Modelo de evaluación genómica para enfermedades genéticas complejas

Los investigadores proponen un modelo para la evaluación genómica de los casos complejos que incluye los diferentes pasos:

• Reanálisis inicial de variantes en el laboratorio diagnóstico.
• Reevaluación del caso por parte de un clínico especialista en medicina genómica.
• Actualización de los datos y resultados, por parte del equipo bioinformático,  según la revisión clínica del paciente.
• Revisión del equipo clínico de las nuevas variantes identificadas y decisión de si se necesitan nuevas pruebas o evaluación clínica.
• Confirmación por parte del equipo de laboratorio diagnóstico.
• Actualización en el manejo o tratamiento de los pacientes y asesoramiento genético si hace falta.

Los investigadores reconocen que la contratación de equipos multidisciplinares especializados representa un reto a tener en cuenta para la implementación del modelo que proponen. Además, señalan que es posible que este modelo no sea aplicable a todos los sistemas de salud. En cualquier caso, los resultados del trabajo apuntan a que, aunque los protocolos semiautomatizados de análisis de genomas facilitan el diagnóstico de muchos pacientes, en el caso de ciertas enfermedades genéticas más complicadas de diagnosticar, el trabajo combinado del laboratorio de análisis, clínicos y bioinformáticos supone la mejor opción.

“Algunas personas con enfermedades genéticas raras permanecen sin un diagnóstico molecular después de que su genoma sea analizado”, indica Robert Pitceathly, codirector del estudio, así como codirector del Servicio Altamente Especializado de Trastornos Mitocondriales Raros del Sistema Nacional de Salud en Londres y líder de equipo de investigación en el Instituto de Neurología de la University College of London, “Creemos que invertir en equipos de especialistas de medicina genómica es crucial, asegurando el acceso equitativo a la experiencia multidisciplinar dedicada y maximizando los diagnósticos. De media los pacientes de nuestro estudio esperaron más de 30 años para un diagnóstico. Ahora tenemos la capacidad para resolver estos casos pero necesitamos planificación adecuada de la fuerza de trabajo adecuada para apoyar a los laboratorios de diagnóstico genético del Sistema Nacional de Salud en conseguir este logro”.

Artículo científico: Macken, W.L., Falabella, M., McKittrick, C. et al. Specialist multidisciplinary input maximises rare disease diagnoses from whole genome sequencing. Nat Commun 13, 6324 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32908-7

Fuente: Personalising whole genome sequencing doubles diagnosis of rare diseases. https://www.ucl.ac.uk/news/2022/nov/personalising-whole-genome-sequencing-doubles-diagnosis-rare-diseases

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos y formación universitaria, como el curso de “Pruebas genéticas: explorando el potencial del ADN“ o el de «Asesoramiento Genético en la Práctica Clínica«, así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.