Un mayor número de pacientes con enfermedad de Parkinson de lo que se esperaba es portador de variantes genéticas relacionadas con la enfermedad, lo que podría cambiar el escenario del diagnóstico y asesoramiento genético para esta enfermedad.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que se manifiesta principalmente por síntomas motores progresivos, aunque también puede afectar diversas funciones no motoras.
En los últimos años las mejoras en la interpretación del genoma han permitido avanzar notablemente en la identificación de factores genéticos implicados en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. De esta forma, aunque se considera una enfermedad multifactorial, se han podido encontrar mutaciones en varios genes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
Hasta el momento se estimaba que entre un 5 y un 10% de los pacientes con Párkinson eran portadores de variantes genéticas vinculadas a la enfermedad. Sin embargo, dos recientes estudios publicados en la revista Brain señalan que las mutaciones en genes asociados a enfermedad de Parkinson son más frecuentes en los pacientes, especialmente cuando éstos reúnen ciertas características.
Los resultados de ambos trabajos son especialmente relevantes, ya que, puesto que no suele ofrecerse pruebas genéticas para el Párkinson de forma rutinaria, se desconoce el componente genético de muchas personas con enfermedad de Parkinson. Esta situación puede limitar el acceso a ensayos clínicos dirigidos o tratamientos personalizados.
“No anticipamos la alta tasa de positividad para las mutaciones genéticas, específicamente el casi 10% teniendo un resultado positivo incluso sin ningún factor de riesgo genético conocido”, ha destacado Roy Alcalay, investigador del Centro Médico de Tel Aviv, Israel, así como del Departamento de Neurología del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, e investigador principal de PD GENEration, uno de los proyectos.
PD GENEration: un estudio para ampliar el acceso al diagnóstico genético de la enfermedad de Parkinson
Con el objetivo de mejorar el diagnóstico genético del Párkinson y favorecer el avance de la medicina de precisión en esta enfermedad, la Fundación Parkinson lanzó en 2019 el estudio PD GENEration, proyecto dirigido a ofrecer pruebas genéticas y asesoramiento genético de manera gratuita a personas con diagnóstico confirmado de Párkinson en América del Norte y el Caribe.
El estudio PD GENEration incluye la secuenciación y análisis de mutaciones en los siete genes principales relacionados con la enfermedad de Parkinson (LRRK2, GBA1, PRKN, SNCA, PINK1, PARK7 y VPS35). Desde su inicio hasta junio de 2023, se han reclutado más de 10500 participantes en más de 85 centros clínicos. Y 8301 de ellos ya han recibido sus resultados genéticos acompañados de asesoramiento genético.
El análisis genético de los pacientes con enfermedad de Parkinson ha revelado resultados relevantes. Por ejemplo, los investigadores encontraron que aproximadamente el 13% de los participantes presentaron variantes genéticas patogénicas en alguno de los siete genes relacionados con la enfermedad.
En el caso de pacientes con factores de riesgo genético como el inicio temprano de la enfermedad, antecedentes familiares de primer grado o pertenecen a poblaciones de alto riesgo (como ocurre con vascos, judios asquenazíes o berebereres del norte de África), la frecuencia aumenta: un 18% de estas personas con la enfermedad son portadoras de variantes genéticas importantes. Y en cuanto a pacientes sin factores de riesgo un 9% de los participantes presentó variantes genéticas patogénicas o de riesgo.
Por otra parte, los investigadores observaron que las mutaciones en el gen GBA1 fueron las más frecuentemente detectadas en los pacientes: un 7.7% eran portadores. También se detectaron mutaciones en los genes LRRK2 y PRKN, en el 2.4% y 2.1% de los participantes, respectivamente.
Objetivo: caracterizar la variación genética de los pacientes con enfermedad de Parkinson
El segundo estudio, denominado ROPAD, (estudio Rostock de la enfermedad de Parkinson, en sus siglas en inglés) está dirigido a determinar la frecuencia y el espectro de las variantes genéticas que contribuyen a la enfermedad de Parkinson en una gran cohorte internacional.
En este caso los investigadores analizaron, mediante secuenciación, la variación genética en 50 genes relevantes para la enfermedad de Parkinson 12580 pacientes de 16 países. En 1864 participantes (un 14.8%), se identificaron variantes genéticas asociadas a la enfermedad de Parkinson.
Nuevamente, las variantes de riesgo más frecuentes se detectaron en el gen GBA1 (10.4%), seguidas de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en los genes LRRK2, PRKN, SNCA y PINK1.
Además, como en el estudio PD GENEration, los pacientes de mayor riesgo genético, como son los pacientes con un inicio temprano de la enfermedad (≤ 50 años) y/o con antecedentes familiares tuvieron una mayor probabilidad de resultados genéticos positivos.
Impacto clínico y relevancia del diagnóstico genético en Parkinson
Los resultados de ambos trabajos indican que las variantes genéticas asociadas a la enfermedad de Parkinson pueden ser más comunes de lo que se pensaba anteriormente. El porcentaje de pacientes podría ascender al 15%, más alto de lo estimado en estudios previos, que apuntaban a un 5-10%. Estos resultados tienen un impacto clínico significativo, ya que plantean el potencial de integrar el diagnóstico genético en la atención rutinaria de la enfermedad de Parkinson.
La identificación de variantes genéticas puede influir en las decisiones de tratamiento, permitiendo a los médicos seleccionar terapias más personalizadas y potencialmente más efectivas. Además, conocer si un paciente tiene mutaciones relevantes en un gen concreto puede favorecer su acceso a ensayos clínicos que busquen terapias dirigidas a variantes genéticas específicas, como las que afectan a los genes GBA1 y LRRK2. En la actualidad existen diversos ensayos clínicos de este tipo que contribuyen a desarrollar tratamientos más efectivos y personalizados para la enfermedad de Parkinson.
“Nuestros hallazgos muestran que hay muchas personas con la enfermedad de Parkinson previamente no identificadas que podrían calificar para ensayos de medicina de precisión, especialmente aquellos enfocados en GBA1 (acercándose al 10% de todos los participantes) y, en menor medida, LRRK2”, señalan los investigadores del estudio PD GENEration .
Por otra parte, los estudios revelan también el interés de los pacientes por conocer su información genética y favorecen que puedan tomar decisiones mejor informadas sobre opciones de tratamiento o prevención. Mutaciones en GBA1, por ejemplo, están especialmente relacionadas con la enfermedad de Parkinson de aparición más temprana, antes de los 50 años.
Limitaciones del estudio y perspectivas futuras
Los estudios presentan algunas limitaciones. Una de las principales es la falta de diversidad racial y étnica entre los participantes, lo que limita la generalización de los resultados a poblaciones no europeas. Además, aunque demustran el posible beneficio de ofrecer pruebas genéticas a gran escala, los investigadores del estudio PD GENEration reconocen que existe un sesgo potencial hacia la inclusión de personas con factores de riesgo conocidos, lo que podría haber llevado a una sobreestimación de la prevalencia de variantes genéticas en la población general con Parkinson.
Con el objetivo de superar estas limitaciones, los investigadores planean expandir el estudio a poblaciones menos representadas, lo que permitirá una mejor comprensión de las variantes genéticas relacionadas con la enfermedad de Parkinson en poblaciones con diferente ascendencia y podría revelar nuevas mutaciones o patrones genéticos que no han sido identificados en estudios previos.
“Como hemos visto en las cifras de participación en el estudio y en los resultados de la encuesta, existe un gran interés entre las personas con enfermedad de Parkinson por impulsar el esfuerzo de investigación”, ha destacado Lola Cook, investigadora del Departamento de Genética Médica y Molecular de la Universidad de Indiana y primera autora del artículo, así como una de los seis asesores genéticos involucrados en el estudio hasta la fecha. “Esto incluye la comprensión de la genética de la enfermedad, en general e individualmente. Es la idea de que todos estamos haciendo nuestra parte para avanzar hacia mejores tratamientos y una cura”.
Artículos científicos:
Cook L, et al. Parkinson’s disease variant detection and disclosure: PD GENEration, a North American study. Brain. 2024 Aug 1;147(8):2668-2679. doi: https://doi.org/10.1093/brain/awae142
Westenberger A, et al. Relevance of genetic testing in the gene-targeted trial era: the Rostock Parkinson’s disease study. Brain. 2024 Aug 1;147(8):2652-2667. doi: https://doi.org/10.1093/brain/awae188
Fuentes: Published Research from the Parkinson’s Foundation Shows Genetic Variants Are More Common in People with Parkinson’s Disease Than Originally Thought. https://www.parkinson.org/about-us/news/genetic-variants-more-common
Clinical Trials – https://clinicaltrials.gov/
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