Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio en ratón dirigido por la Universidad de Pittsburg ha encontrado que la terapia hormonal y algunas técnicas de reproducción asistida, pero no  la edad materna, influyen en la aparición de cambios epigenéticos en los embriones.

En los últimos años la edad de maternidad se ha retrasado significativamente. En el caso de España, por ejemplo, la edad media para tener el primer hijo es de 31 años, mientras que hace 20 años era de 29. Y, si nos remontamos a principios de los años 80, la edad media a la que se tenía el primer hijo era de 25 años.

Retrasar la maternidad tiene importantes repercusiones biológicas. A partir de los 35 años no solo disminuye la fertilidad femenina, sino que aumenta el riesgo de que los embriones producidos tras la fecundación contengan alteraciones genéticas que comprometan  su viabilidad o se produzcan complicaciones durante el embarazo. Ante esta situación, es habitual que muchas parejas recurran a medicina reproductiva y las técnicas de reproducción asistida para maximizar la probabilidad de conseguir un embarazo exitoso.

Conocer los mecanismos que intervienen en la reducción de la fertilidad producida con la edad es un paso crucial para poder plantear estrategias terapéuticas. En un trabajo, publicado en Clinical Epigenetics, los investigadores se han centrado en evaluar cómo afectan la edad, los tratamientos de fertilidad o las técnicas de reproducción asistida a los mecanismos epigenéticos que intervienen en ovocitos y embriones tempranos. Estos mecanismos son importantes para  interpretar las instrucciones del genoma y regular acordemente la expresión de los genes, en la cantidad y momento adecuados en cada célula. Además, durante la formación de los gametos, se produce una reprogramación epigenética del genoma materno y paterno que, si no se produce adecuadamente, puede tener consecuencias importantes para la salud.

El equipo ha evaluado los efectos de la edad materna, la hiperestimulación ovárica con hormonas y el cultivo de embriones en el laboratorio sobre uno de los mecanismos epigenéticos más estudiados: la metilación del ADN. Este mecanismo, que consiste en la adición de grupos metilo en algunas posiciones del ADN, regula la actividad de los genes a través de su influencia sobre la interacción entre el ADN y la maquinaria proteica relacionada con la expresión de los genes.

La edad afecta a numerosos procesos fisiológicos y moleculares, incluidos los patrones de metilación globales de una persona. Igualmente, existen evidencias de que algunas técnicas de reproducción asistida como el tratamiento hormonal o el cultivo de embriones pueden afectar a la metilación del genoma de los embriones tempranos. Partiendo de esta información, los investigadores plantearon la hipótesis de que la edad materna avanzada y las técnicas de reproducción asistida afectan a la metilación de los embriones tanto de forma separada como en conjunto.

Para investigar su propuesta, el equipo utilizó un modelo de ratón y analizó la metilación en oocitos y embriones tempranos de  tres genes, Snrpn, Kcnq1ot1 y H19, que en humanos están asociados a alteraciones de la metilación relacionadas con trastornos concretos.

Los investigadores agruparon los ratones de sexo femenino según diferentes categorías. Por una parte, los animales fueron divididos en grupos de edad, desde el equivalente a la adolescencia hasta el equivalente a mujeres de 45 años. Además, los ratones hembra fueron divididos según si habían recibido un tratamiento hormonal para estimular la ovulación o si los embriones habían sido cultivados en laboratorio.

El equipo encontró que la edad maternal no afectaba a metilación de los genes evaluados en oocitos ni a la adquisición o mantenimiento de la metilación en embriones tempranos. Sin embargo, ambas técnicas de reproducción asistida evaluadas generaron perturbaciones en el mantenimiento de la metilación de estas regiones del ADN en los embriones tempranos.

“No era lo que estábamos esperando”, señala Mellissa Mann, investigadora principal en el Instituto Magee de Investigación de Mujeres y profesora en la Universidad de Pittsburgh. “Sabemos que conforme una mujer envejece hay un montón de cambios moleculares ocurriendo en sus óvulos, por lo que pensábamos que estos cambios podrían llevar a una metilación del ADN anormal. Nos sorprendió mucho que no ocurriera”.

Las técnicas de reproducción asistida han hecho posible que numerosas parejas hayan tenido descendencia sana. Los resultados del trabajo apuntan a que la edad materna no influye en la ocurrencia de errores de metilación en genes con relacionados con trastornos de impronta genómica. No obstante, dado que se han realizado en ratones, habrá que confirmar, mediante estudios clínicos en mujeres, que ocurre igual en la especie humana.  En cualquier caso, los resultados obtenidos plantean que todavía hay espacio de mejora para las técnicas de reproducción asistida. Al menos en lo que respecta a reducir los errores de metilación de regiones con impronta en embriones producidos in vitro.

“Las mujeres de edad avanzada podrían tener una cosa menos de la que preocuparse”, destaca Audrey Kindsfather, investigadora en el Instituto Magee de Investigación de Mujeres y primera firmante del trabajo. “Necesitamos estudios clínicos que los apoyen pero es un modelo animal prometedor en el que podrían basarse los estudios clínicos.” La investigadora destaca que aunque los tratamientos de fertilidad son tecnologías maravillosas,  no son lo mismo que concebir de forma espontánea. “Hace falta mucha más investigación para mejorar los tratamientos de fertilidad”.

Referencia: Kindsfather AJ, et al. Perturbations in imprinted methylation from assisted reproductive technologies but not advanced maternal age in mouse preimplantation embryos. Clin Epig. 2019. Doi: https://doi.org/10.1186/s13148-019-0751-9

Fuente: Mouse Study Links Fertility Treatments to Epigenetic Changes. https://www.upmc.com/media/news/112519-fertility-treatment-causes-epigenetic-disorders

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