Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Instituto Nacional del Ojo de EE. UU. han identificado una nueva distrofia macular, causa de pérdida de visión central, asociada a mutaciones en el gen TIMP3. Los resultados se publican en JAMA Ophthalmology.
El gen TIMP3 codifica para una proteína que es secretada por las células del epitelio pigmentario de la retina e interviene en el mantenimiento de la matriz extracelular. Hasta el momento, TIMP3 se había relacionado con desarrollo de una única enfermedad de la mácula (región de la retina responsable de la visión central, así como de la visión de movimientos y pequeños detalles): la distrofia pseudoinflamatoria de Sorsby. Esta maculopatía progresiva se transmite de forma autosómica dominante y se manifiesta normalmente en la edad adulta. Además, suele ir acompañada de la formación de nuevos vasos sanguíneos en capa vascular situada bajo la retina, la coroides.
Las variantes de TIMP3 asociadas al desarrollo de la distrofia pseudoinflamatoria de Sorsby afectan a la proteína TIMP3 madura y contribuyen a su agregación en la matriz extracelular, lo que contribuye a la formación de nuevos vasos vasculares en la coroides de la retina.
La nueva enfermedad de la mácula que los investigadores del Instituto Nacional del Ojo de EE. UU. han identificado en dos familias distintas también está causada por TIMP3 pero presenta características clínicas y genéticas diferenciales, así como un mecanismo patogénico de TIMP3 diferente. Por una parte, se trata de una distrofia de la mácula de aparición más temprana que no presenta formación de nuevos vasos sanguíneos en la coroides ni hemorragias, rasgos presentes en la distrofia pseudoinflamatoria de Sorsby. Por otra, las mutaciones identificadas en el gen TIMP3 en los pacientes tienen una peculiaridad: no se encuentran en la parte principal de la proteína sino en el péptido señal, un fragmento en el extremo de la proteína que sirve para su transporte adecuado a través de los compartimentos interiores de las células y que se elimina antes de su secreción.
Los investigadores evaluaron el efecto funcional de las dos variantes, c.29T>A p.(Leu10His) y c.34G>C p.(Gly12Arg), y encontraron que ambas variantes comprometen la eliminación del péptido señal y llevan a defectos en el tráfico y secreción de TIMP3. Esta situación reduce la presencia de proteína madura TIMP3 en el espacio extracelular y aumenta los niveles de proteína en el interior celular, lo que resulta tóxico para las células.
Ante estos resultados, relevantes a la hora de evaluar a aquellos pacientes con presentaciones atípicas de la distrofia pseudoinflamatoria de Sorsby, los investigadores proponen que la enfermedad producida por las variantes en el péptido señal de TIMP3 sea considerada como una entidad independiente.
“Los individuos afectados tenían escotomas o puntos ciegos, y cambios en sus máculas indicativos de enfermedad, pero por ahora tenían visión centrar preservada y no había neovascularización coroidea, a diferencia de la distrofia pseudoinflamatoria de Sorsby,”, ha señalado Cathy Cukras, investigadora y especialista de la retina que evaluó clínicamente a los pacientes.
“Descubrir nuevos mecanismos de enfermedad, incluso en genes conocidos como TIMP3, podría ayudar a pacientes que han estado buscando el diagnóstico correcto y esperamos que lleve a nuevas terapias para ellos”, ha indicado Rob Hufnagel, director del trabajo y del Laboratorio de Genómica Oftálmica en el Instituto Nacional del Ojo.
Referencia: Guan B, et al. Early-Onset TIMP3-Related Retinopathy Associated With Impaired Signal Peptide. JAMA Ophthalmol. 2022 Jun 9:e221822. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2022.1822.
Fuente: NIH researchers discover new genetic eye disease. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-researchers-discover-new-genetic-eye-disease
Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos y formación universitaria, como el curso de “Pruebas genéticas: explorando el potencial del ADN“ o el de «Asesoramiento Genético en la Práctica Clínica«, así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.
