Identifican una nueva enfermedad del sistema inmunitario
Rubén Martínez Barricarte, Vanderbilt University Medical Center
Los errores innatos de la inmunidad (EII) son un grupo heterogéneo de enfermedades monogénicas caracterizadas por causar susceptibilidad a infecciones severas, autoinmunidad, autoinflamación y, a veces, cáncer.
Los EII se dieron a conocer al público por el mediático caso de David Vetter. David, nació sin células T ni NK lo que le impedía defenderse de los patógenos que todos nosotros encontramos a diario. Debido a su enfermedad, David pasó toda su vida en una burbuja que le mantenía aislado de del mundo exterior con el fin de protegerle de los agentes infecciosos. De aquí que a David se le conozca comúnmente como el niño burbuja y que a estas enfermedades se les denominara síndromes del niño burbuja.
El estudio de las mutaciones que causan EII es de gran importancia por los conocimientos biológicos y clínicos únicos que se pueden obtener. Clínicamente, el descubrimiento de las causas genéticas de EII permite el diagnóstico genético, la consultoría genética y la aplicación de tratamientos personalizados o preventivos para individuos en riesgo.
Las mutaciones que causan EII impiden el desarrollo o función adecuada del sistema inmunitario. De esta forma, desde la óptica de la inmunología básica, el estudio de estos pacientes nos otorga una oportunidad única para aprender cómo el sistema inmunitario humano se desarrolla y funciona sin tener que recurrir a modelos experimentales artificiales, con las limitaciones que estos conllevan. Además, la caracterización funcional de las mutaciones que causan EII nos da pistas de cómo controlar la activación del sistema inmunitario, lo cual tiene un gran potencial en el desarrollo de inmunoterapias contra diversas enfermedades como el cáncer o las infecciones.
Los grandes avances en los métodos de secuenciación de ADN acaecidos en las últimas dos décadas han permitido el descubrimiento de las causas genéticas de multitud enfermedades. Se estima que anualmente se descubren 300 nuevas enfermedades genéticas. De forma similar, se descubren regularmente nuevas causas genéticas de EII.
En su última revisión, el comité experto de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (International Union of Immunological Societies Expert Committee) estableció que existen 485 causas genéticas de estas enfermedades. A pesar de estos avances, se estima que la mitad de los pacientes con EII carecen de diagnóstico genético.
Nuestro laboratorio en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (Nashville, TN, USA) se especializa en el estudio genético, inmunológico y molecular de EII así como en el desarrollo de inmunoterapias basadas en los mecanismos que descubrimos estudiando estas enfermedades. En nuestro último artículo publicado el 20 de enero en la revista Science Immunology, describimos una nueva causa genética de EII. En un esfuerzo internacional con investigadores y médicos de cinco continentes (el IRF4 international Consortium) estudiamos 7 pacientes con un EII denominado inmunodeficiencia combinada de causa genética desconocida.
El cuadro clínico de estos pacientes pese a sus diferentes orígenes geográficos (Argentina, México, Canadá, Francia, Alemania y China) es bastante homogéneo y se caracteriza por infecciones virales severas así como respiratorias recurrentes por el hongo oportunista Pneumocystis jirovecii. Además, dos de estos pacientes desarrollaron infecciones por micobacterias.
Mediante la secuenciación de última generación descubrimos que estos 7 pacientes son portadores de la misma mutación heterocigota en el gen IRF4 (Interferon Regulated Factor 4). Esta mutación (T95R), aparece de novo en 5 de estos casos, lo que quiere decir que no se hereda de los padres sino que se origina en los pacientes. Los otros dos pacientes, un hermano y una hermana, heredaron la mutación de una madre mosaico sin síntomas. La mutación se localiza en el dominio de unión al ADN de IRF4.
IRF4 es un factor de transcripción que induce la expresión de genes necesarios para una correcta respuesta inmunitaria. Utilizando los últimos métodos en edición genética, biología molecular, inmunología, transcriptómica y computación descubrimos que la mutación T95R altera la función de IRF4 de una forma única. IRF4T95R causa: una ganancia de función, dado que la proteína mutante se une al ADN con mucha más afinidad que la proteína salvaje; perdida de función, debido a que IRF4T95R no puede inducir la transcripción de los genes esenciales que IRF4WT induce, y, por ultimo una función neomórfica, ya que IRF4T95R conduce a la expresión de nuevos genes. Estas alteraciones en el programa transcripcional dirigidas por la mutación causan un defecto en la inmunidad tanto celular como humoral.
Las células B de los pacientes muestran defectos de maduración, diferenciación a células plasmáticas y cambio de isotipo lo que conduce a que los pacientes no tengan anticuerpos detectables en circulación (agammaglobulinemia). Sus células T, pese a que proliferan de forma adecuada, no pueden producir citocinas pro-inflamatorias necesarias para la defensa contra infecciones. Además, observamos un defecto en la diferenciación de las células TH17 importantes para la inmunidad anti-fúngica así como las TFH esenciales en respuestas mediadas por células B.
En conclusión, nuestro estudio identifica la mutación autosómica dominante T95R en IRF4 como una nueva causa genética de inmunodeficiencia combinada y define un nuevo mecanismo molecular patológico caracterizado por la combinación de ganancia, perdida y nuevas funciones de IRF4.
Referencia: IRF4 International Consortium. A multimorphic mutation in IRF4 causes human autosomal dominant combined immunodeficiency. Sci Immunol. 2023 Jan 20;8(79):eade7953. doi: http://dx.doi/org/10.1126/sciimmunol.ade7953
Rubén Martínez Barricarte PhD, Assistant Professor, Vanderbilt University Medical Center
Website: mbarricartelab.com
Twitter: @RMBarricarte, @MBarricartelab
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