Amparo Tolosa y Rubén Megía González, Genotipia

Ante el diagnóstico de una enfermedad rara, una de las primeras preguntas de los pacientes y sus familiares es la de si existe una cura o tratamiento. Las perspectivas no suelen ser buenas. Apenas un 5% de las enfermedades raras cuentan con un tratamiento efectivo. En esta situación, la única opción posible es la investigación.  Sin embargo, en este aspecto los números tampoco son favorables. Solo el 20% de las enfermedades raras están siendo investigadas.

De nuevo, las características de las enfermedades raras juegan en su contra a la hora de investigar. La ciencia necesita material de estudio para poder plantear y resolver cuestiones y el reducido número de pacientes afectados por cada enfermedad rara dificulta este trabajo, lo que ha llevado a los investigadores a desarrollar diversas estrategias para solventar este problema. Otros factores importantes son la falta de financiación o de interés por parte de las empresas farmacéuticas.

Investigando las enfermedades raras

A grandes rasgos, la investigación en enfermedades raras está centrada en tres ramas principales. La primera de ellas es obtener información sobre las enfermedades para determinar cuáles son sus causas y qué mecanismos biológicos intervienen en ellas.  La segunda rama parte de ese conocimiento adquirido para identificar nuevas estrategias terapéuticas. Y por último, la tercera implica trasladar los resultados obtenidos en las ramas anteriores a la práctica clínica, para determinar si el tratamiento será seguro y eficiente en los pacientes. Ante esta perspectiva es fácil entender que, para obtener resultados que puedan ser trasladados a la práctica clínica, la investigación de las enfermedades raras debe abordar múltiples aspectos. “Se requiere de un trabajo multidisciplinar y colaborativo para obtener tratamientos efectivos, dada la complejidad de estas enfermedades, además de una financiación adecuada y estable”, comenta Mª Dolores Moltó, investigadora y profesora en la Universitat de València.

Mª Dolores Moltó investiga las bases moleculares de la Ataxia de Friedreich, una enfermedad neurodegenerativa cuya causa genética contribuyó a identificar hace casi 25 años. Su laboratorio, en el Departamento de Genética de la Universitat de València, trabaja para contribuir al conocimiento de la función de la proteína alterada en dicha enfermedad, así como a conocer los mecanismos que intervienen y buscar posibles tratamientos. Moltó destaca que el principal reto a la hora de investigar enfermedades raras es precisamente esto último, conseguir un tratamiento que sea realmente eficaz y beneficie de forma significativa a los pacientes. “Hay que buscar soluciones que mejoren la calidad de vida de las personas afectadas”, señala.

Pacientes y familiares impulsan la investigación

A veces se da la circunstancia de que los propios pacientes se convierten en investigadores de su enfermedad. Este es el caso de Isaac Amela Abellan, paciente de Ataxia de Friedreich, que como parte de su tesis estudió cómo interaccionan entre sí las proteínas involucradas en su enfermedad. “Mi experiencia como paciente aportó al grupo de bioinformática los conocimientos suficientes para poder escribir proyectos interesantes relacionados con la Ataxia de Friedreich”, nos cuenta Isaac, que sigue colaborando con el laboratorio de Biología Molecular del Institut de Biotecnologia i Biomedicina de la Universitat de Barcelona. “Por ejemplo, al principio yo aporté conocimientos de ataxia de Friedreich al grupo y éste propuso técnicas bioinformáticas para tratar el problema”.

Otro ejemplo parecido es el de José Ramón Fernández, que tiene una niña con síndrome de Phelan-McDermid, un trastorno del desarrollo causado principalmente por el déficit de la proteína SHANK3. José Ramón es pediatra y su intención es formar un grupo multidisciplinar con el que abordar el estudio del síndrome de Phelan-McDermid.  “Queremos desarrollar una investigación aquí en el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria que vaya encaminada, sobre todo, a conocer más sobre la proteína SHANK3”,  señala José Ramón. “Queremos saber con qué otras moléculas interactúa a nivel celular, en las sinapsis, que es donde se nota principalmente el fallo en su función cuando hay un Phelan-McDermid y, conociendo qué otras relaciones tiene con qué otras moléculas y en qué otras vías participa, tratar de buscar una diana terapéutica en pasos posteriores, para intentar optimizar y mejorar la función de SHANK3 y tratar de mitigar o paliar un poquito los defectos que se manifiestan por la falta de la proteína”.

José Ramón pertenece a la minoría de los que consiguen que se investigue una enfermedad rara, puesto que ya ha establecido contacto con investigadores interesados en el proyecto. Javier Gómez Melgar paciente de síndrome de Camurati-Engelmann y presidente de la Asociación de Afectados por el Síndrome de Camurati-Engelmann señala que en su caso, con poco más de 300 pacientes distribuidos por todo el mundo, encontrar una vía de investigación de su enfermedad está siendo complicado. La asociación a la que representa, no obstante, sigue trabajando para que se abra una vía de investigación para su enfermedad.

Medicamentos huérfanos

Conocer los mecanismos moleculares de una enfermedad es un elemento básico para poder acceder al siguiente paso: identificar dianas terapéuticas y desarrollar terapias. Llegados a este punto, el desarrollo de medicamentos huérfanos es una de las avenidas más prometedoras en el campo de la investigación de las enfermedades raras. Un medicamento huérfano es aquel que está destinado a la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras o de enfermedades graves más comunes pero que sería difícilmente comercializado por faltas de perspectivas de venta una vez en el mercado.

El proceso desde que se descubre una molécula con potencial terapéutico hasta que se comercializa es largo, caro e incierto. Habitualmente se necesita una década y decenas de millones de euros de inversión para hacer avanzar el fármaco a través de sus sucesivas fases. Además,  no todas las moléculas con potencial para convertirse en fármaco llegan a hacerlo. Por estas razones, desarrollar un medicamento para una enfermedad que afecta a muy pocas personas no resulta atractivo para las grandes empresas farmacéuticas, ya que no van a recuperar el dinero invertido. Afortunadamente, en los últimos años, la concienciación y el aumento en la visualización de las enfermedades raras han favorecido la creación de programas internacionales destinados a impulsar e incentivar descubrimiento y desarrollo de estos fármacos.

Rubén Artero, profesor en el Departamento de Genética de la Universitat de València, conoce bien el tema. Como extensión de sus investigaciones sobre los procesos moleculares que intervienen en la distrofia miotónica ha participado en la creación de una startup destinada a desarrollar tratamientos para las enfermedades neuromusculares. Rubén Artero reconoce que existen muchos retos para los investigadores que se dedican a la investigación traslacional y el desarrollo de fármacos para tratar las enfermedades menos comunes. “Para empezar, la ciencia misma. Hay que disponer de una diana terapéutica y/o una molécula prometedora y patentada”, destaca el investigador. “Después, las instituciones no están preparadas para gestionar patentes y promover spin-offs por falta de personal especializado y lentitud en la toma de decisiones. Por último, está el problema de la valorización y la formación específica en emprendimiento, y encontrar financiación privada para impulsar el inicio del proyecto”.

El proceso de designación de un medicamento huérfano requiere una serie de pasos administrativos que deben realizar los investigadores responsables. Este papeleo y burocracia, alejados del trabajo de laboratorio,  pueden abrumar a algunos de ellos y frenar su interés.  Artero piensa que la mentalidad de los investigadores empieza a cambiar en este sentido pero todavía hay muchos que piensan que innovar no va con ellos. “Hay científicos instalados en su zona de confort, estudiando en sus temas tradicionales que renuncian a dar continuidad a sus descubrimientos”, destaca. “En estos casos son las instituciones las que deben establecer los estímulos adecuados y el apoyo suficiente para hacer posibles spin-offs y desarrollos traslacionales”.

CIBERER, el buque insignia de la investigación en enfermedades raras en España

Precisamente, las instituciones han tenido un papel muy importante en la investigación en enfermedades raras. Y ha sido gracias a los pacientes. Tal y como nos comenta Mª Dolores Moltó, las asociaciones de pacientes han luchado para aumentar la visibilidad de las enfermedades raras en la sociedad y concienciar sobre la necesidad de desarrollar políticas sanitarias específicas. “Esto ha hecho que las agencias públicas y privadas, de ámbito autonómico, nacional y europeo hayan incluido también a estas enfermedades como área prioritaria de la investigación en salud”, señala Moltó.

La investigación es uno de los objetivos de futuro prioritarios para la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), que se plantea como reto en su declaración institucional de este año “un futuro donde los pacientes estén legitimados y formen parte de todo el proceso investigador así como un contexto en el que la implicación de la sociedad logre el impulso de un modelo colaborativo de financiación que nos lleve a duplicar los proyectos de investigación en enfermedades raras vigentes a día de hoy”.

La creación, en 2006, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), fue un paso esencial en el reconocimiento de la necesidad de investigar enfermedades raras. Además de proporcionar soporte institucional a más de 75 grupos de investigación, el CIBERER, que depende del Instituto de Salud Carlos III, ha participado en 17 designaciones de medicamentos huérfanos europeas, lideradas por centros españoles.

Más allá de su labor como centro de investigación, uno de los objetivos del CIBERER es la divulgación del trabajo de sus integrantes tanto a los pacientes como a la sociedad en general. “Hemos trabajado codo con codo con los afectados y sus familias para organizar continuamente jornadas de divulgación” destaca Pablo Lapunzina, director del CIBERER. “Hemos difundido nuestra labor en todo tipo de eventos y hemos puesto mucho énfasis en comunicar nuestra actividad a través de los medios de comunicación y las redes sociales”.

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