Amparo Tolosa, Genotipia

El genoma de una especie no es estático. La aparición de mutaciones, junto con la presión de diferentes fuerzas selectivas moldea los genomas de las especies contribuyendo a su adaptación al medio que las rodea. La presencia y exposición a patógenos constituyen una de las principales fuerzas que a lo largo de la historia han moldeado el sistema inmunitario humano y los genes responsables del mismo. Tal y como lo estuvieron nuestros ancestros, estamos expuestos de forma constante a la presencia de patógenos, lo que ha influido y sigue actuando en la evolución de los genes.

Jorge Domínguez-Andrés trabaja en el Departamento de Medicina Interna del Centro Radboud de Enfermedades Infecciosas de la Universidad Nijmegen, donde estudia cómo responde el sistema inmunitario de las personas a la presencia de patógenos. Sus investigaciones están centradas en comprender cómo el sistema inmunitario reconoce a los microorganismos patógenos y cuáles son los detalles de la respuesta mediada por citocinas que se produce durante los procesos infecciosos.  Además, estudia los mecanismos metabólicos y epigenéticos que intervienen en la memoria inmunológica inducida por infecciones o vacunaciones en el sistema inmunológico innato.

Aprovechando su reciente revisión sobre el impacto de las migraciones históricas y los procesos evolutivos en la inmunidad humana, hemos preguntado a Jorge Domínguez Andrés sobre las implicaciones de las diferencias poblacionales en el sistema inmunitario humano o el efecto de la evolución en la respuesta inmunitaria humana.

¿Ha evolucionado el sistema inmunitario de forma diferente en las distintas poblaciones humanas?

Sin duda. Los sucesivos y diversos movimientos migratorios a lo largo de la historia del ser humano han dado lugar a un elevado y diverso número de comunidades que han estado expuestas a distintos entornos. Estos entornos han ejercido distintos tipos de presión evolutiva sobre su sistema inmune durante milenios, dando lugar a notables diferencias entre distintas poblaciones.

Si el sistema inmunitario y los genes responsables de su función han evolucionado en paralelo a la especie humana. Entonces, ¿Por qué se mantiene o incluso aumenta la prevalencia de las enfermedades autoinmunes?

En los últimos años la especie humana está experimentando una serie de cambios en su estilo de vida a un ritmo sin precedentes. Por ejemplo, la esperanza de vida en España (y de forma similar en múltiples países) se ha duplicado en el último siglo. A nivel evolutivo esto es un hecho sensacional. Simultáneamente, la introducción de medidas de higiene y el acceso general a agua potable que existe en países desarrollados, han hecho que la exposición a patógenos haya disminuido enormemente en las últimas décadas. Una de las teorías más extendidas es que, ante una falta de estímulos patogénicos externos, el sistema inmune tiende a reaccionar frente a estímulos estériles, como alérgenos o estructuras propias del organismo, de forma que un estilo de vida altamente higiénico puede relacionarse con la incidencia de alergias y enfermedades autoinmunes. A menudo este tipo de enfermedades tiende a aparecer o a acentuarse con la edad, de forma que una mayor esperanza de vida general también aumenta el número de casos.

¿Influye entonces el origen de una persona en cómo responde a una infección o en su susceptibilidad a enfermedades autoinmunes?

Desde luego, combinado con otros factores ambientales, como la dieta, puede tener una gran influencia. Por ejemplo, variantes genéticas asociadas a la resistencia a determinadas enfermedades típicamente propias de África pueden asociarse con un mayor riesgo de sufrir este tipo de enfermedades al promover reacciones inflamatorias excesivas.

En su artículo señalan que Neandertales y Denisovanos contribuyeron de forma importante a la evolución del sistema inmunitario humano actual. ¿Cuáles fueron sus principales aportaciones?

Aún queda mucho por descubrir y confirmar en este campo, pero por ahora se cree que estos homínidos aportaron a poblaciones de linaje europeo y asiático una serie de genes importantes para la respuesta inmunitaria, como el clúster OAS, el locus TLR1-TLR6-TLR10 y algunos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad.

¿Qué aplicaciones tiene estudiar el efecto de las migraciones y evolución sobre el sistema inmunitario humano?

Estas investigaciones pueden profundizar en las diferencias en los tipos de respuesta inmune que existen entre las distintas poblaciones del planeta, lo que pueden ayudar a comprender por qué unas comunidades con más sensibles que otras a los efectos de ciertas enfermedades o terapias, o al desarrollo y elección de tratamientos adecuados al determinado perfil de respuesta que se encuentra en una población.

Uno de los ejemplos más relevantes de adaptación genética a patógenos es el caso de la malaria. Diferentes variaciones genéticas que afectan a los eritrocitos, células infectadas por el parásito de la malaria, confieren resistencia a esta enfermedad. ¿Qué otros ejemplos de adaptación genética destacan?

Destacaría el caso del VIH y la mutación CCR5-Δ32. El CCR5 es un receptor de quimiocinas que juega un papel fundamental en la patogénesis del virus VIH-1 y es también uno de los objetivos más prometedores para restringir la infección, ya que las mutaciones en este receptor hacen que los individuos que la llevan sean resistentes a la infección. La mutación CCR5-Δ32 elimina el co-receptor del VIH-1 en los linfocitos, proporcionando protección contra el VIH-1 y, por lo tanto, contra el SIDA. Las frecuencias alélicas de CCR5-Δ32 alcanzan el 14% en las poblaciones del norte de Europa, mientras que no se encuentra presente en poblaciones con diferentes ancestros, como los grupos de Asia Oriental, nativos americanos o africanos. Esta distribución regional de las variantes CCR5-Δ32 está muy probablemente relacionada con un episodio de selección natural que afectó a la población europea hace unos 700 años, probablemente Yersinia pestis, el agente causante de la peste bubónica.

¿Qué preguntas sobre la evolución del sistema inmunitario quedan por responder?

Muchísimas, yo diría que casi todas. Por ejemplo, ¿Cuánto tiempo tarda el genoma de una población en adaptarse a una nueva amenaza infecciosa? Los mecanismos de resistencia a la infección, ¿se transmiten únicamente a través de modificaciones genéticas, o pueden transmitirse también las adaptaciones epigenéticas? ¿Cuál es el papel de la microbiota y su evolución en nuestros propios procesos evolutivos? ¿Cuál es el papel de otras vías y mecanismos, como los ARNs de interferencia o los ARNs largos no codificantes, en los procesos evolutivos del sistema inmunitario?

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