Lucía Márquez Martínez, Genética Médica News

Luis Blanco (A Coruña, 1958) es investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC y ha centrado su carrera en el estudio de las DNA polimerasas. En concreto, a lo largo de su trayectoria ha participado en el descubrimiento de tres de las 16 DNA polimerasas conocidas en humanos así como otras relativas a virus, bacterias y levaduras.

En 2015 recibió el premio Carmen y Severo Ochoa de Investigación en Biología Molecular por sus hallazgos en el conocimiento de la replicación y reparación del DNA. Doctor por la Universidad Autónoma de Madrid, es autor de más de un centenar de artículos difundidos en publicaciones de alto impacto e inventor de la patente más rentable de la ciencia española.

Por otra parte, Blanco es fundador de la empresa X-Pol Biotech, fusionada con la compañía Sygnis en 2012 y a la que ahora asesora en materia científica.

Hace poco presentó junto a varios compañeros un kit de diagnóstico precoz del cáncer, ¿qué destacaría de esta experiencia?

En realidad, la presentación fue protagonizada por la empresa Sygnis, responsable de desarrollar este kit de amplificación. Yo asistí como científico del CSIC, y fundador de la empresa X-Pol Biotech, que fue el germen de lo que es ahora Sygnis tras su fusión con una empresa alemana. Por otra parte, tanto la bioquímica Margarita Salas (que también asistió) como yo somos asesores científicos de Sygnis, debido a la temática de investigación de nuestros grupos, muy relacionada con las actividades de I+D de la empresa Sygnis.

¿Qué pasos se han seguido hasta llegar a concretar dicha herramienta?

En mi opinión, se han dado una serie de movimientos muy acertados que han permitido su desarrollo en un tiempo relativamente corto. Así, en 2013, mi grupo de investigación publicó el descubrimiento de una nueva polimerasa humana, PrimPol, capaz de sintetizar primers o iniciadores a partir de deoxinucleótidos. Era la primera primasa capaz de hacerlo, ya que las primasas convencionales hacen iniciadores con ribonucleótidos.

Por otra parte, más de un año antes de esa publicación, tuve la idea de utilizar esta enzima para sintetizar iniciadores en tiempo real en procedimientos de amplificación de DNA, y esto fue explorado como parte de un proyecto en colaboración con la empresa X-Pol Biotech S.L.U -que yo mismo había fundado como spin-off, con el apoyo del grupo Genetrix presidido por Cristina Garmendia-. La PrimPol humana no funcionó para nuestro propósito, por lo que fue necesario identificar, clonar y purificar una variante bacteriana de PrimPol que pudiese tener las propiedades óptimas que buscábamos.

Una vez comprobado que la PrimPol bacteriana (y termoestable) funcionaba, y que los resultados eran satisfactorios, presentamos una patente europea que protegiese nuestros resultados y posibles aplicaciones biotecnológicas. Esto ya se hizo en marzo de 2013, meses antes de la publicación de la caracterización de la PrimPol humana. En ese momento, la empresa ya se había convertido en Sygnis Biotech S.L.U. y figuraba como propietaria de la patente.

El trabajo con la PrimPol bacteriana fue realizado y coordinado por Angel Picher Serantes, que es actualmente Director Asociado de Sygnis, ha sido el alma del proyecto TruePrime y es el responsable de los kits que hemos comercializado en 2016. Precisamente el último desarrollo de la línea TruPrime, con especificaciones para poder amplificar DNA tumoral circulante en sangre, será comercializado en breve y fue el principal objeto de la presentación de prensa.

¿Cómo funciona esta técnica? ¿Qué ventaja tiene frente a anteriores herramientas de diagnóstico?

El sistema de amplificación de DNA denominado TruPrime y desarrollado por Sygnis se basa en la utilización de dos enzimas de síntesis de DNA que han de actuar secuencialmente. La primera en actuar es la PrimPol, que genera los iniciadores gracias a su actividad primasa. Estos iniciadores son posteriormente extendidos por la segunda enzima, que es la DNA polimerasa de ø29, una DNA polimerasa con elevadísima fidelidad de copa, altamente procesiva y capaz de atravesar regiones de DNA de cadena doble, lo que hace innecesarios los ciclos de desnaturalización que caracterizan a otras técnicas como la PCR.

Esta herramienta no es en sí misma una herramienta de diagnóstico, sino una herramienta que permite amplificar las cantidades ínfimas de DNA que circulan por el torrente sanguíneo. Así, resulta posible posteriormente secuenciar ese DNA e identificar mutaciones relevantes desde un punto de vista diagnóstico, pronóstico o terapéutico.

¿Qué importancia puede tener el diagnóstico precoz como el que permite esta nueva herramienta? ¿Cómo puede influir en el tratamiento posterior?

Esta herramienta tiene una gran sensibilidad, lo que permite amplificar cantidades muy pequeñas de DNA, cantidades que no sería posible analizar con cualquier otra técnica. Por tanto, su importancia en el diagnóstico precoz puede ser muy relevante, ya que permitirá detectar el DNA tumoral desde momentos en los que las cantidades liberadas al torrente sanguíneo sean extremadamente pequeñas. De esta forma, se podría llevar a cabo la detección precoz de un tumor primario o una metástasis.

¿Qué tipo de tumores permite detectar esta técnica? ¿Resulta especialmente efectiva con algún cáncer en concreto?

Esta técnica ayuda a detectar cualquier tipo de tumor, pero puede ser especialmente relevante en aquellos tumores en los que se ha constatado que la liberación de DNA tumoral al torrente sanguíneo es especialmente escasa, como por ejemplo en el caso del glioma.

¿Qué ventajas puede tener esta herramienta en relación con la medicina personalizada?

Permite realizar una caracterización mucho más exhaustiva de un tumor que una biopsia de tejido, ya que todas las partes del tumor están representadas en el DNA tumoral circulante, de forma que la caracterización genética del tumor es mucho más exacta. De esta forma, se pueden llegar a detectar mutaciones relevantes desde un punto de vista terapéutico, de forma que los tratamientos estén mucho mejor dirigidos y la eficacia alcanzada sea mayor.

Como descubridor de tres polimerasas humanas, ¿cree que la investigación básica está suficientemente valorada o se suelen destacar más los descubrimientos con aplicaciones prácticas inmediatas?

Pienso que la investigación básica, y muy en concreto la que se hace en nuestro país, está muy bien valorada, y eso se debe a su calidad. Otra cosa muy diferente es si está mejor o peor financiada. Yo soy partidario de que se financie siempre la investigación básica, porque es el germen de la investigación aplicada. No todas las semillas germinarán pero hay que plantarlas… ¡y regarlas!  Por otra parte, considero razonable que se destaquen y divulguen más aquellas investigaciones y descubrimientos con aplicaciones prácticas inmediatas. Es lo que debemos devolver a la sociedad como fruto de la inversión en Ciencia.

En la puesta en marcha de este kit ha estado involucrada la compañía Sygnis, ¿cómo valora la colaboración entre las instituciones públicas y la empresa privada en investigaciones como ésta?

La colaboración que hemos llevado a cabo entre la parte académica -que en este caso corresponde a una institución pública como el CSIC- y la empresa privada -en este caso Sygnis-, se puede decir que ha sido ejemplar. Un motivo importante es que la propia empresa surgió de mi laboratorio como una spin-off, y fue apoyada en todo momento por el CSIC. De este modo, la compañía tuvo acceso a proyectos y fondos específicos para apoyar la colaboración entre academia y empresa.

¿Qué otros proyectos tiene en marcha en estos momentos?

En nuestro laboratorio estamos estudiando muy intensamente la función biológica de la PrimPol humana, y lo abordamos desde varios puntos de vista. Por una parte, mediante el estudio muy detallado de las capacidades enzimáticas de PrimPol, que nos guía para entender su función en la célula. En relación con esto, Rubén Agudo se incorporó a mi laboratorio hace dos años con un proyecto Marie Curie de la UE, diseñado para generar variantes de PrimPol por evolución dirigida, que puedan mejorar las capacidades naturales del enzima, y que fueran de interés biotecnológico. Este proyecto, con el acrónimo EVOPRIMPOL, está dando unos resultados muy satisfactorios.

Por otra parte, colaboramos muy estrechamente con el grupo de Juan Méndez del CNIO, para estudiar el impacto de la falta de PrimPol en el organismo. Para ello estamos estudiando un modelo knock-out murino, del que estamos obteniendo resultados muy interesantes en relación con alteraciones en el envejecimiento y en el desarrollo de tumores debidos a la ausencia de PrimPol.

El descubrimiento de la polimerasa Phi29 se convirtió en la patente más rentable de la ciencia española contemporánea…

Para ser precisos, la DNA polimerasa de ø29 fue descubierta por mí en 1984, y ese descubrimiento constituyó mi Tesis Doctoral, que realicé bajo la dirección de Margarita Salas. Ese descubrimiento no se patentó. En 1989, ya como Científico Titular del CSIC asociado al grupo de Margarita Salas, descubrí las propiedades de la DNA polimerasa de ø29 que la hacen útil en Biotecnología: su procesividad y su capacidad de abrir la doble cadena de DNA durante el proceso de copia. Esos y otros nuevos descubrimientos sí fueron la base de la patente que se presentó ese mismo año y caducó en 2009. En ella figuramos como inventores Antonio Bernad, Margarita Salas y yo mismo.

¿Cree que este antecedente le facilitó el acceso a nuevos fondos públicos en los siguientes años?

Es difícil contestarlo. Por una parte es cierto que esa patente facilitó nuestras labores de investigación de forma directa, ya que una parte de los beneficios obtenidos como royalties sirvieron para apoyar la labor de nuestros laboratorios. Pero esos beneficios tardaron 14 años en llegar, y en 2003 yo ya tenía mi propio grupo de investigación y los proyectos que conseguí hasta entonces no estaban basados en un pedigrí como emprendedor.

Sin embargo, y motivado por el hecho de que la aplicabilidad de nuestra patente sobre la DNA polimerasa de ø29 fue desarrollada algo tardíamente por empresas extranjeras, fui consciente de la necesidad de crear una spin-off que permitiera desarrollar, o al menos aumentar el valor comercial de los futuros descubrimientos de nuestro grupo. Este perfil de emprendedor comenzaba a estar bien visto en un investigador académico, y permitía acceder a fondos de investigación que se crearon ex profeso para fomentar la I+D en nuestro país (proyectos PETRI, proyectos INNPACTO, etc…). Por tanto, sí puedo decir que los antecedentes de la patente de la DNA polimerasa de ø29 han facilitado y guiado el modo en el que llevo a cabo mi investigación actual.

A lo largo de su trayectoria, ha colaborado con distintos grupos de investigación, ¿qué ventajas destacaría del trabajo coordinado entre varios equipos? ¿Es sencillo establecer este tipo de sinergias en la investigación actual?

La investigación colaborativa es esencial en la dinámica actual de la investigación, que es cada vez más cara y compleja. Un grupo de investigación puede tener un alto nivel en un aspecto concreto del problema, pero normalmente no puede abarcar todas las disciplinas necesarias para abordar un proyecto importante. La investigación es intrínsecamente competitiva y eso puede ser intimidatorio a la hora de establecer colaboraciones. Aun así, yo pienso que no hay mejor manera de ser competitivo que reforzando colaboraciones entre grupos afines. Y esta afinidad no debe basarse únicamente en aspectos técnicos, sino también de afinidad personal y respeto profesional.

Por supuesto que establecer sinergias no es fácil, y puede generar algún conflicto, pero hay que aceptarlo y saber gestionarlo si se quiere optar por realizar investigaciones de gran calado. Quiero mencionar aquí mi satisfacción por haber formado parte, junto a otros 10 grupos de investigación nacionales, de un proyecto Consolider que nos fue concedido en el año 2010 y que ha sido muy importante para consolidar el potencial investigador de todos los equipos implicados. Iniciativas como esta nunca deberían faltar y espero que este programa u otros similares vuelva a abrirse lo antes posible. Cualquier gobierno debería ser consciente de ello.