Epigenética: consiguen retrasar el envejecimiento en ratones
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Harvard muestran en un reciente artículo publicado en la revista Cell que la pérdida de regulación epigenética contribuye directamente al envejecimiento y su restauración puede revertir algunos signos del deterioro asociado a la edad.

Desde hace tiempo se considera que la alteración de los mecanismos epigenéticos, que regulan la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN, tiene un papel relevante en el envejecimiento. No obstante, se desconocía si las alteraciones epigenéticas observadas durante el envejecimiento podían actuar como motor de este proceso.

Un reciente estudio, dirigido por David Sinclair, profesor de genética en la Universidad de Harvard, muestra que así es y que la remodelación de la cromatina, uno de los mecanismos epigenéticos más estudiados y conocidos, puede inducir el deterioro funcional característico del envejecimiento.  Además, apunta a otro mecanismo celular, la reparación de daños en el ADN, como causa de las alteraciones epigenéticas.

Interesantemente, los investigadores también han encontrado que la restauración de la organización epigenética de la cromatina puede revertir los signos del envejecimiento, lo que abre nuevas vías de investigación para el desarrollo de terapias en enfermedades asociadas a la edad.

“Esperamos que estos resultados se vean como un punto crucial para nuestra habilidad en controlar el envejecimiento”, destaca Sinclair. “Este es el primer estudio que muestra que podemos controlar de forma precisa la edad biológica en un animal complejo; que podemos adelantarla y retrasarla a voluntad”.

Epigenética y envejecimiento

La alteración de la regulación epigenética de la expresión génica se considera como una de las marcas moleculares del envejecimiento. De hecho, existen múltiples aproximaciones para estimar la edad biológica a partir de marcadores epigenéticos, principalmente la metilación del ADN.

Las roturas en la doble cadena del ADN también se habían relacionado con el envejecimiento, en gran medida por su potencial para generar mutaciones. No obstante, los datos más recientes apuntaban a un papel en el envejecimiento más allá de la posibilidad de generar mutaciones.

En estudios previos en levadura, el equipo de David Sinclair había determinado que parte de la información epigenética de las células se pierde como consecuencia de la reparación de roturas en la doble cadena del ADN. Los investigadores demostraron que, durante la reparación, diferentes proteínas modificadoras de la cromatina cambian de localización, desplazándose donde el ADN está dañado, alterando con ello la accesibilidad de la maquinaria de expresión génica en las regiones afectadas. Quedaba por determinar si esa pérdida de información epigenética podía inducir o acelerar el deterioro funcional propio del envejecimiento.

Un modelo de ratón para investigar epigenética y envejecimiento

El equipo de David Sinclair se planteó que la alteración epigenética de la cromatina inducida por la actividad de los mecanismos de reparación del ADN es una causa primaria de envejecimiento.

Para comprobar su hipótesis los investigadores desarrollaron una línea de ratón en la que se podían provocar cambios epigenéticos específicos a la que denominaron ICE (de cambios inducibles en el epigenoma). Esta línea de ratón consiste esencialmente en ratones modificados para expresar (de forma inducible y por lo tanto posible de controlar por los investigadores) una enzima que genera puntos de rotura en el ADN fácilmente reparables y que no provocan mutaciones. De esta forma, los investigadores podían reproducir los daños que ocurren de forma natural en las células y determinar el efecto de la reparación de los puntos de rotura y los cambios epigenéticos resultantes de forma independiente a la aparición de mutaciones.

Al comparar ratones en los que se inducían puntos de rotura del ADN con ratones ICE control los investigadores observaron que, con el tiempo, en los primeros empezaban a producirse alteraciones epigenéticas en la organización de la cromatina. Además, los ratones con el epigenoma alterado empezaron a mostrar signos de envejecimiento, a nivel molecular, fisiológico y neurocognitivo.

El envejecimiento epigenético es reversible

El estudio indica que el envejecimiento inducido en los ratones ICE es reversible.

Los investigadores trataron los animales envejecidos con una terapia génica dirigida a reprogramar las células a un estado más joven. La terapia, que introduce tres genes activos en las células madre, Oct4, Sox2 y Klf4, “pone en marcha un programa epigenético que lleva a las células a restaurar la información epigenética que tenían cuando eran jóvenes”, destaca Sinclair.

Tras el tratamiento los órganos y tejidos de los ratones recuperaron su funcionalidad perdida, lo que indica que las células tienen la capacidad de reiniciarse a nivel epigenético.

Resultados  prometedores para el desarrollo de terapias antienvejecimiento

Los resultados del estudio indican que la pérdida de información epigenética contribuye directamente al envejecimiento y apuntan a los mecanismos epigenéticos como una diana de interés para el desarrollo de estrategias antienvejecimiento. “Manipulando el epigenoma se puede acelerar y retrasar el envejecimiento”, ha destacado Jae-Hyung Yang, investigador en el laboratorio de Sinclair que ha trabajado en el proyecto durante una década.

La posibilidad de rejuvenecer células y tejidos podría contribuir no solo a retrasar el envejecimiento, sino a prevenir o tratar enfermedades propias de la edad como la diabetes o la neurodegeneración. No obstante, las potenciales aplicaciones terapéuticas o antienvejecimiento todavía están lejos. De momento, los resultados han sido obtenidos en ratón y deberán confirmarse en humanos antes de plantear cualquier utilización clínica. En la actualidad, los investigadores están realizando estudios en primates no humanos.

Artículo científico: Yang JH, et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell. 2023 Jan 19;186(2):305-326.e27. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027

Fuente: Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It. https://hms.harvard.edu/news/loss-epigenetic-information-can-drive-aging-restoration-can-reverse

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