Amparo Tolosa, Genética Médica News

Es un dato de dominio público que la obesidad constituye un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. Menos conocido es el hecho de que la obesidad también está asociada a alteraciones en la memoria en personas de mediana o edad avanzada. Diferentes estudios han establecido la conexión entre la obesidad y el deterioro cognitivo y han descrito la presencia de ciertas alteraciones morfológicas y cambios en la expresión génica en las neuronas del hipocampo, región cerebral responsable de la memoria espacial. No obstante, los mecanismos moleculares responsables, seguían sin conocerse.

Un reciente trabajo de la Universidad de Alabama en Birmingham, acaba de revelar, por primera vez, que existe una alteración epigenética en genes relacionados con la memoria en el hipocampo de los ratones obesos, lo que proporciona un mecanismo para explicar la pérdida de la memoria en personas obesas y abre nuevas vías de tratamiento para prevenir este déficit cognitivo.

Partiendo de la existencia de alteraciones en la expresión de genes relacionados con la memoria, no sólo en los ratones con obesidad inducida, sino también en otras patologías caracterizadas por la presencia de alteraciones en la memoria a largo plazo, los investigadores razonaron que los cambios de expresión constituían el rasgo patogénico principal en los problemas de memoria causados por la obesidad. Pero, ¿cómo podría la inducción de obesidad por medio de la dieta alterar la expresión génica en una región cerebral concreta? Los investigadores pensaron que esto podría ocurrir a través de mecanismos epigenéticos, ya que la dieta puede inducir cambios en los perfiles epigenéticos y además, estudios previos habían asociado la creación de memoria a largo plazo a cambios en dos modificaciones epigenéticas del ADN, la metilación y la hidroximetilación, que no alteran la secuencia de ADN pero pueden actuar sobre la expresión génica.

Para comprobar sus hipótesis, el equipo, utilizó un modelo de obesidad en ratón, obtenido mediante la alimentación de los animales con una dieta rica en grasa. Tras someterlos a diferentes pruebas cognitivas y de comportamiento, los animales obesos mostraban defectos en la memoria espacial dependiente de la acción del hipocampo, así como alteraciones en la plasticidad sináptica a las 20 semanas de edad. A continuación, los investigadores rastrearon qué genes ven afectada su expresión en los ratones obesos, dentro del hipocampo. Ppargc1a, Ppp1cb, Reln, y Sirt1, genes relacionados con la memoria, mostraban niveles de expresión reducida. Además, las regiones reguladoras de Ppp1cb, Reln, y Sirt1, tenían un mayor número de posiciones metiladas y Sirt1 presentaba también una reducción en posiciones hidroximetiladas. Puesto que cambios en la metilación están asociados a cambios en la expresión, los investigadores concluyeron que la obesidad inducida por la dieta lleva a modificaciones epigenéticas en genes específicos.

A continuación, el equipo analizó los cambios de metilación en el promotor de algunos de los genes y la variación de su expresión a las 13 semanas. De este modo observaron que los déficits en la memoria inducidos por la obesidad se desarrollan con el tiempo. A las 13 semanas de iniciar la dieta rica en grasas, siete semanas antes de los experimentos de comportamiento, los animales no mostraban alteraciones en la memoria, y a las 16 semanas, los genes estudiados no presentaban un aumento en la metilación o reducción en la expresión asociada.

Concentrando sus esfuerzos en el gen Sirt1, que codifica una enzima deacetilasa, relacionada en el gasto de energía y la movilización de grasa, los investigadores evaluaron el efecto de su inactivación en el cerebro anterior de los ratones, encontrando que es suficiente para reproducir los déficits de memoria que muestran los ratones con obesidad inducida por la dieta. La reactivación de Sirt1 con resveratrol hacía a los animales obesos mantener una memoria normal, sin superar la de los ratones control. Esto sugiere que el resveratrol tiene un efecto neuroprotector sobre los ratones obesos y puede preservar tanto la función de Sirt1 en el hipocampo como la memoria espacial dependiente de esta región cerebral.

Los resultados obtenidos constituyen las primeras evidencias de que la obesidad inducida por la dieta, lleva al desarrollo de cambios epigenéticos en el hipocampo con el tiempo, lo que a su vez se traduce en una reducción en la expresión de varios genes relacionados con la edad. También sitúan a Sirt1 en el centro de los problemas en la memoria provocados por la obesidad, lo que ofrece nuevas posibilidades terapéuticas para estos déficits cognitivos.

Por último, los investigadores resaltan que el hecho de que la obesidad inducida por la dieta provoque cambios epigenéticos que alteran la expresión génica en una región cerebral lejos de su foco patológico –la adiposidad intraabdominal- muestra que los rasgos asociados a la obesidad ejercen sus efectos de forma sistémica.

“Sentimos que este es un descubrimiento muy emocionante, ya que identifica una nueva relación entre la dieta, la epigenética y la función cognitiva, especialmente a la luz de la carga epidémica que supone la obesidad en EE.UU. y en todo el mundo,” declara David Sweatt, investigador principal del trabajo.

Referencia: Heyward FD, et al. Obesity Weighs down Memory through a Mechanism Involving the Neuroepigenetic Dysregulation of Sirt1. J Neurosc. 2016. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.1934-15.2016

Fuente: How obesity makes memory go bad. http://www.uab.edu/news/innovation/item/6911-how-obesity-makes-memory-go-bad