Juan Antonio Rodriguez1, Elena Bosch1 y Arcadi Navarro1, 2, 3, 4
1 Institut de Biologia (UPF-CSIC), Department of Ciencies Experimentals i de la Salut Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Catalunya, España.
2 Centre de Regulació Genòmica (CRG), Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Barcelona, Catalunya, España
3 Instituto Nacional de Bioinformatica (INB), Barcelona, Catalunya, España
4 Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Catalunya, España
Es de todos sabido que el riesgo de sufrir ciertas patologías incrementa con la edad. Dado el progresivo envejecimiento de la población, este proceso de declive representa un importante problema de salud pública, una posible catástrofe humanitaria de proporciones imprevisibles. A pesar de que hace más de un siglo que la comunidad científica intenta entender por qué envejecemos de la manera en que lo hacemos (Weismann, 1891), no existe un consenso o teoría universal para explicar este fenómeno. Posiblemente, dos de las teorías evolutivas más conocidas sobre el envejecimiento sean la Teoría de la Acumulación de Mutaciones (Medawar, 1951) y la Teoría de la Pleiotropía Antagonista (Williams, 1957).
Ambas teorías se sustentan en el mismo principio: conforme envejecemos, la selección natural disminuye su eficacia para eliminar variantes genéticas deletéreas cuyos efectos se manifiestan en etapas tardías de la vida. Es fácil pensar que una mutación genética que provoque un tumor maligno a los 60 años difícilmente será eliminada de la población por la selección natural, porque su portador ya habrá tenido oportunidad de transmitirla a su descendencia antes de sufrir sus efectos deletéreos. En este contexto, Peter Medawar (1951) propuso que las variantes genómicas asociadas con ciertas enfermedades, o con el mero deterioro fisiológico asociado a la edad, tendían a “acumularse” y a actuar una vez pasada la época reproductiva. Por otra parte la Teoría de la Pleiotropía Antagonista, postulada por George Williams en 1957, añade un aspecto adaptativo a la primera teoría: Las variantes genéticas asociadas a enfermedades de la vejez se podrán mantener en la población, incluso verse favorecidas, si estas mismas variantes confieren una ventaja adaptativa durante nuestro periodo fértil, bien sea ofreciendo protección frente a una enfermedad o aumentando las probabilidades de reproducirse (Williams, 1957).
Recientemente nuestro grupo de investigación ha demostrado a nivel de genoma completo que los mecanismos evolutivos sugeridos por ambas teorías influencian el proceso de envejecimiento y enfermedad (Rodríguez, et al., 2017). Utilizando datos procedentes de GWAS (estudios de asociación de genoma completo), evaluamos casi 3.000 estudios de la literatura para finalmente seleccionar unos 2.700 marcadores genéticos asociados a un total de 120 enfermedades comunes y complejas. A continuación, procuramos separar las enfermedades en dos grupos según si su aparición fuese temprana o tardía. Ahora bien, como a priori no existe ninguna frontera temporal para decidir si una enfermedad es típica de la juventud o de la edad adulta, utilizamos para todos nuestros cálculos diversos umbrales, cada dos años, de forma continua desde los 10 a los 60 años. Es decir, clasificamos repetidas veces todas las enfermedades usando cada vez un umbral distinto entre la “juventud” y la “vejez”.
Para testar la Teoría de la Acumulación de Mutaciones se compararon las frecuencias poblacionales de las variantes de riesgo para las enfermedades que debutan antes de cada uno de los umbrales de edad, contra las que lo hacen después. Tal y como había postulado Medawar con su teoría de la Acumulación de Mutaciones, las frecuencias de las variantes de riesgo fueron significativamente más altas en las enfermedades de aparición tardía cuando se consideraban límites de edad desde los 10 hasta los 40 años, aproximadamente. Este resultado remarca la existencia de algún tipo de frontera evolutiva temporal, a partir de la cual la frecuencia de una variante genética de riesgo puede fluctuar libre de presiones selectivas y aumentar de frecuencia, aunque suponga un riesgo para el portador,.
A partir de los mismos datos biomédicos pudimos observar, además, que nuestros genomas cargan con un exceso de variantes genéticas que son beneficiosas durante la juventud, pero que resultan perjudiciales posteriormente durante la vejez y que estas variantes suelen aparecer en genes que han sido independientemente asociados en otros estudios con envejecimiento en humanos y otros seres vivos. Tal hallazgo confirma que Williams estaba en lo cierto cuando propuso su teoría hace ahora justo 60 años. Por otro lado, hemos encontrado que este exceso de mutaciones pleiotrópicas antagonistas era especialmente pronunciado cuando se consideraban umbrales de edad entre los 40 y 50 años. De nuevo, esto nos remite a una frontera evolutiva temporal la cual parece reflejar un límite biológico conocido en nuestra especie: la aparición de la menopausia, período que marca el fin de la edad reproductiva en las mujeres. De hecho, la posibilidad de alcanzar y superar este período es un hito relativamente reciente en la evolución humana, ya que la vida de un cazador-recolector del Paleolítico alcanzaba un máximo de 54 años, en el caso más favorable (Kaplan, et al., 2000). Esto explicaría por qué la selección natural no ha sido capaz de eliminar tal carga genética de efectos deletéreos en edad tardía, pero sí favorecer estas mismas variantes genómicas si estas incrementan la fertilidad u ofrecen protección frente a un factor ambiental en edades tempranas. Así, por ejemplo, variantes moleculares en el gen RREB1 ofrecen cierto grado de protección frente a la esclerosis múltiple (Sawcer, et al., 2011), a cambio de un mayor riesgo de degeneración macular asociada a la edad (Neale, et al., 2010). De la misma manera, la protección ante glioma otorgada por variantes cerca del gen CDKN2A, también conocido como p16, resulta posteriormente en un riesgo aumentado para diabetes tipo II, glaucoma, cáncer nasofaríngeo y cardiopatía isquémica (Cunnington, et al., 2010).
Esta investigación además de arrojar luz sobre un problema evolutivo clásico, tiene el valor añadido de establecer conexiones genéticas entre algunas enfermedades, quizás no evidentes a primera vista. Entre las posibles aplicaciones prácticas de nuestro estudio, el conocimiento completo de tales conexiones genéticas entre enfermedades podría permitir en un futuro anticipar los efectos de algunas enfermedades de la vejez a partir de las enfermedades que nos han afectado o nos han dejado de afectar durante nuestra juventud. Asimismo, podría contribuir también al reposicionamiento de fármacos, es decir, utilizar un mismo medicamento para tratar varias condiciones, si sabemos que ambas enfermedades proceden de defectos en una ruta molecular compartida. En conjunto, el conocimiento generado será importante para paliar el impacto social de una población cada vez más envejecida.
Investigación original: Rodríguez, JA, et al. Antagonistic pleiotropy and mutation accumulation influence human senescence and disease. Nat Ecol & Evol. 2017 Jan 30; 1. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41559-016-0055
Bibliografía:
Cunnington, M S, et al. Chromosome 9p21 SNPs Associated with Multiple Disease Phenotypes Correlate with ANRIL Expression. PLoS Genet. 2010 6. doi: 10.1371/journal.pgen.1000899.
Kaplan, H, et al. A theory of human life history evolution: Diet, intelligence and longevity. Evol Anthropol. 2016 Mar-Apr;25(2):54-63. Doi: 10.1002/1520-6505(2000)9:4<156::AID-EVAN5>3.0.CO;2-7
Weismann, A. Essays Upon Heredity and Kindred Biological Problems. Oxford Clarendon Press. 1891 1, 1–5.
Medawar, P B. Old Age and Natural Death. Modern Quart. 1946 2: 30–49.
Medawar, P B. Un Unsolved Problem of Biology. In An Inaugural Lecture Delivered at University College, London. 1951 University College London.
Neale, BM et al. Genome-wide association study of advanced age-related macular degeneration identifies a role of the hepatic lipase gene (LIPC). Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20;107(16):7395-400. doi:10.1073/pnas.0912019107
Sawcer, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011 Aug 10;476(7359):214-9. 10.1038/nature10251
Shete, S, et al. Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for glioma. Nat. Genet. 2009 41, 899–904. doi: 10.1038/ng.407
Williams, G C. Pleiotropy, Natural Selection, and the Evolution ofSenescence. Evolution 1957 11: 398–411.
