National Institutes of Health

Las proteínas podrían servir como biomarcadores que mejoren el diagnóstico y guíen el desarrollo de nuevas terapias.

Investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud han detectado proteínas anormales en el líquido cefalorraquídeo de personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT), lo que podría ayudar a mejorar el diagnóstico de estas enfermedades. Los resultados se han publicado en Science Translational Medicine.

Las proteínas en cuestión se construyen a partir de exones “crípticos”, es decir, partes anormales del ARN, las instrucciones de la célula para construir proteínas. Los exones crípticos aparecen cuando la proteína TDP-43, que regula el procesamiento del ARN, deja de funcionar con normalidad. La disfunción de la TDP-43 está relacionada con la ELA, la FTD, la enfermedad de Alzheimer y la encefalopatía límbica asociada a la TDP-43 (LATE).

El estudio ha demostrado que estas secciones de ARN mal procesadas a veces pueden generar nuevas proteínas a partir de la secuencia críptica. Los resultados mejoran la comprensión de cómo los exones crípticos pueden estar implicados en el proceso de la demencia y podrían ayudar a identificar enfermedades que implican disfunción del TDP-43 antes de que aparezcan los síntomas. En la actualidad, los agregados de TDP-43 en el cerebro sólo pueden detectarse en la autopsia.

Normalmente, TDP-43 ayuda a controlar la producción de proteínas regulando cómo se procesa el ARN. Para funcionar correctamente, TDP-43 debe permanecer en el núcleo celular, donde se encuentra el ADN. En la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas, TDP-43 se escapa del núcleo y forma agregados anormales en el citoplasma circundante.

“Demostramos que la patología de TDP-43 provoca que las células del cerebro procesen mal cientos de ARN y que algunos de estos ARN se traducen en nuevas proteínas que normalmente no se encuentran en las células sanas”, ha señalado Michael Ward, investigador principal del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), codirector de la  Iniciativa iPSC de Enfermedades Neurodegenerativas del Centro Intramural de los NIH para el Alzheimer y Demencias Relacionadas (CARD) y coautor principal del trabajo. “Este descubrimiento conceptual puede permitir el desarrollo futuro de pruebas diagnósticas sensibles para detectar la patología TDP-43 en pacientes vivos”.

El diagnóstico de la ELA y otras enfermedades afines puede resultar complicado. En la actualidad no existe ninguna prueba que pueda diagnosticar definitivamente la ELA o la FTD, y los síntomas pueden parecerse a los de otros trastornos. Para ayudar a diagnosticar estos trastornos, los médicos realizan un examen físico, evalúan los síntomas de la persona, obtienen imágenes cerebrales y utilizan pruebas para descartar otras afecciones.

La patología TDP-43 es un rasgo definitorio en casi todos los pacientes con ELA y en aproximadamente la mitad de los que padecen FTD. También se observa en aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la tecnología actual no puede detectar o medir la patología TDP-43 en pacientes vivos, lo que dificulta el diagnóstico preciso y el desarrollo de terapias.

La presencia de exones crípticos suele desestabilizar y degradar los transcritos de ARN, las cadenas de ARN que se producen cuando se transcribe un gen. Hasta ahora, los científicos no habían explorado la posibilidad de que algunos exones crípticos no se degraden, sino que generen nuevas proteínas.

Utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) que modelan la enfermedad neurodegenerativa, el equipo de investigación desarrolló un catálogo de exones crípticos, y fueron capaces de identificar 65 péptidos que procedían de 12 exones crípticos. A continuación, identificaron esos mismos exones crípticos en muestras cerebrales post mortem tomadas de personas que padecían la enfermedad del espectro ALS/FTD y las compararon con controles sanos. Posteriormente, el equipo confirmó la presencia de las nuevas proteínas resultantes en iPSC derivadas de pacientes. También demostraron que las proteínas que contenían secuencias crípticas interactuaban con otras proteínas de forma diferente, lo que probablemente alteraba su función.

Los autores plantean la posibilidad de que estas nuevas proteínas sean vistas como extrañas por nuestro sistema inmunitario, desencadenando así una inflamación que podría contribuir a la neurodegeneración. Por último, el equipo examinó el líquido cefalorraquídeo de pacientes con trastornos del espectro ELA/FTD e identificó 18 nuevas proteínas codificadas por exones crípticos en 13 genes.

Además de avanzar en la comprensión de los procesos biológicos que dan lugar a la muerte neuronal en la ELA, la FTD y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas al TDP-43, el hallazgo de nuevas proteínas en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes puede permitir un diagnóstico precoz y servir como biomarcadores que reflejen una respuesta terapéutica en los ensayos clínicos.

Este estudio ha sido financiado, en parte, por el Programa de Investigación Intramuros del NINDS, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) y el Centro Intramuros del NIH para el Alzheimer y Demencias Relacionadas (CARD).

Artículo científico: Seddighi S, et al. Mis-spliced transcripts generate de novo proteins in TDP-43-related ALS/FTD. Science Translational Medicine. 2024 Jan 26. DOI: 10.1126/scitranslmed.adg7162

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