Dos recientes estudios proporcionan nuevas claves sobre los factores genéticos que intervienen en el desarrollo de la enfermedad de Lyme.

La enfermedad de Lyme es la enfermedad transmitida por garrapatas más común en el hemisferio norte. Causada por la bacteria Borrelia esta enfermedad infecciosa puede ser tratada con antibióticos. Sin embargo, algunas personas desarrollan síntomas persistentes como fatiga, deterioro cognitivo o dolor, incluso después de recibir tratamiento.

En los últimos años, la incidencia de la enfermedad de Lyme ha aumentado notablemente, debido en parte a que el aumento global en las temperaturas ha prolongado la temporada de garrapatas y expandido su área de distribución. Ante esta situación, resulta cada vez más importante conocer qué mecanismos biológicos influyen en la respuesta a la infecciónde Borrelia. Especialmente, cuando la infección no siempre deriva en enfermedad de Lyme.  

Dos recientes estudios han evaluado el impacto de la información genética de cada persona en el desarrollo de la enfermedad de Lyme y han identificado algunas variantes que aumentan o disminuyen la predisposicion a su aparición tras una infección con Borrelia. Los resultados, publicados en Nature Communications y BMC Infectious Diseases, podrían favorecer nuevas estrategias preventivas. 

 “Los resultados de nuestro estudio muestran claramente cómo la genética determina las respuestas inmunitarias”, ha destacado Yang Li, Director del Centro de Infección Individualizada perteneciente al Centro Helmholtz de Investigación de la Infección y la Universidad de Hannover, así como uno de los directores de los trabajos.

Ciertas variantes influyen en la susceptibilidad a desarrollar enfermedad de Lyme

En una primera aproximación, los investigadores analizaron los genomas de más de 1000 pacientes con enfermedad de Lyme y los compararon con los de personas no infectadas. Además, analizaron la expresión génica en sangre, para ver qué rutas moleculares estaban activas en cada paciente. 

Mediante esta estrategia el equipo identificó una variante de riesgo para desarrollar enfermedad de Lyme, el alelo T del polimorfismo rs1061632, y determinó algunos de sus efectos funcionales.

Habitualmente la presencia de la bacteria Borrelia es reconocida en la superficie de la célula, lo que activa una serie de cascadas de señales en el interior de la célula, dirigidas a activar las defensas del organismo. Una de las rutas activadas es mTOR, que facilita la activación de genes de respuesta, además de regular la producción de IL-10 (una potente señal antiinflamatoria), entre otros. 

Los investigadores determinaron que el polimorfismo rs1061632 influye en la expresión de dos genes (ETV7 y KCTD20), que afectan a la actividad de mTOR y por tanto al control de la infección. Concretamente, el alelo T está asociado a una mayor expresión de ambos genes lo que incrementa la actividad de la ruta mTOR y la respuesta antiiinflamatoria mediada por laIL-10. Además, el alelo de susceptibilidad reduce la formación de anticuerpos frente a Borrelia. Estos resultados apuntan a que en las personas portadoras la respuesta contra Borrelia no es tan eficiente, lo que lleva a que la enfermedad dure más. 

Por otra parte, los investigadores también identificaron una variante de protección descrita previamente, en el gen SCGB1D2, que está asociada a mayores niveles de anticuerpos frente a Borrelia y una menor respuesta mediada por IL-10.

Análisis de la respuesta inmune en enfermedad de Lyme

En paralelo, para ver cómo impactan los factores genéticos en la respuesta fisiológica frente a Borrelia y la efectividad del tratamiento para la enfermedad de Lyme, los investigadores contrastaron la información genética de los pacientes con la producción de ciertas señales inmunitarias conocidas como citoquinas, antes y después del tratamiento con antibióticos. 

En este caso, en cuanto a la respuesta inmunitaria frente a Borrelia, en los pacientes con enfermedad  diseminada el equipo observó una correlación negativa entre la producción de anticuerpos y las respuestas de IL-10, así como un aumento en las respuestas de IL-1Ra. 

Y al conectar la producción de citoquinas en células de los pacientes con la variación genética los investigadores identificaron 34 regiones del genoma que afectan a la expresión de las  citoquinas, de los cuales 31 eran nuevos. Entre estas regiones, el equipo destaca TLR1-6-10, asociada a una mayor respuesta mediada por citoquinas tras la estimulación con Borrelia. También destaca el gen Klotho, asociado a una respuesta antiinflamatoria. 

Un mapa de respuesta inmunitaria en la enfermedad de Lyme

En conjunto, los estudios proporcionan una visión mejorada y un mapa genético de la respuesta inmunitaria a la enfermedad de Lyme. 

Estos resultados apuntan a que en las personas portadoras de variantes como el alelo T del polimorfismo rs1061632 la respuesta contra Borrelia es menos eficaz. Como resultado, la eliminación de la bacteria en el organismo es incompleta, lo que lleva a que la enfermedad se prolongue en el tiempo. 

También plantean algunas posibles estrategias terapéuticas que deberán ser evaluadas a nivel funcional y en otros ensayos. Por ejemplo modular la producción de la interleucina IL-10 podría favorecer una respuesta mediada por anticuerpos más efectiva. 

Por último, los estudios proporcionan una base sobre la que seguir investigando para conocer en detalle el impacto de los genes en la enfermedad de Lyme. 

“Para encontrar puntos de partida adicionales en el desarrollo de terapias eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Lyme en el futuro, lo primero es comprender mejor los mecanismos genéticos e inmunológicos responsables del desarrollo de la enfermedad,” ha destacado Yang Li. “Dado que los resultados de nuestro estudio se basan en una base de datos extremadamente amplia debido a la gran cohorte, proporcionan una base excelente para nuevos enfoques de investigación, por ejemplo, para investigar el efecto de diferentes variantes de los genes implicados en la gravedad de la enfermedad de Lyme”. 

Artículos científicos:

Vrijmoeth HD, et al. Genome-wide analyses in Lyme borreliosis: identification of a genetic variant associated with disease susceptibility and its immunological implications. BMC Infect Dis. 2024 Mar 21;24(1):337. doi: http://dx.doi.org/10.1186/s12879-024-09217-z

Botey-Bataller J, et al. A comprehensive genetic map of cytokine responses in Lyme borreliosis. Nat Commun. 2024 May 7;15(1):3795. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-024-47505-z

Otras fuentes: 

Lyme disease: Probability of developing the disease is genetically predisposed. https://www.helmholtz-hzi.de/en/media-center/newsroom/news-detail/lyme-disease-probability-of-developing-the-disease-is-genetically-predisposed

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