El análisis del genoma de más de 75000 pacientes con cáncer revela que seis de cada 10 pacientes de cáncer son portadores de variantes farmacogenéticas que aumentan el riesgo de toxicidad a 5 fármacos comunes en el tratamiento contra el cáncer.
La personalización de los tratamientos para el cáncer no se limita a determinar cuál es el fármaco más adecuado al tipo de tumor o célula cancerosa. También implica determinar si el paciente puede tener una respuesta adversa y minimizar los efectos secundarios. Por ejemplo, el gen DPYD codifica una enzima clave en la metabolización de fármacos de la familia de las fluoropirimidinas, como el fluorouracilo y la capecitabina, ampliamente utilizados en el tratamiento de varios tipos de cáncer. Sin embargo, aproximadamente el 10-30% de los pacientes tratados con fluoropirimidinas experimentan efectos tóxicos severos que, en algunos casos, pueden ser letales.
En este contexto, la farmacogenética, el estudio de cómo las variaciones genéticas afectan la respuesta de un individuo a los fármacos, tiene cada vez más relevancia para ayudar a ajustar la dosis de ciertos fármacos o elegir alternativas terapéuticas menos arriesgadas.
Investigadores del Proyecto 100000 Genomas del Reino Unido han explorado recientemente el impacto que tendría sobre el Sistema de Salud secuenciar cuatro genes relacionados con la respuesta adversa a tratamientos contra el cáncer. Los resultados indican que la farmacogenética relacionada con estos genes podría beneficiar a miles de pacientes con cáncer, al permitir ajustar mejor sus terapias. Los resultados se han publicado en el Journal of Clinical Oncology.
“El tratamiento del cáncer, por su naturaleza de destruir células, se asocia a menudo con efectos secundarios no deseados”, ha destacado Ellen McDonagh, investigadora en el Wellcome Sanger Institute y directora del estudio. “Sin embargo, si podemos reducir el riesgo de reacciones adversas graves identificando a los pacientes de mayor riesgo, es más probable que los pacientes sigan los tratamientos y sean tratados con mayor eficacia”.
Estudio de 14 variantes farmacogenéticas en 76805 pacientes de cáncer
Para evaluar el impacto de la farmacogenética en el tratamiento de pacientes con cáncer, investigadores de Genomics England, la Universidad Queen Mary de Londres y otras instituciones del Proyecto 100000 Genomas analizaron los datos de secuenciación genómica de 76805 pacientes participantes del proyecto. Concretamente, se centraron en identificar 14 variantes farmacogenéticas en los genes DPYD, NUDT15, TPMT y UGT1A1, conocidas por su relación con la toxicidad inducida por cinco fármacos oncológicos: la capecitabina, el fluorouracilo, las mercaptopurinas, la tioguanina y el irinotecán.
El equipo vinculó los resultados de variación en esos genes con información sobre la respuesta al tratamiento disponible en los registros clínicos de los pacientes. De esta forma se correlacionaron fenotipos indicativos de respuestas adversas en pacientes expuestos a estos fármacos que eran portadores de variantes de riesgo.
Además, en un subgrupo de 7,081 pacientes con cáncer, los investigadores informaron de los resultados de las variantes del gen DPYD a los médicos responsables para evaluar su utilidad clínica en la toma de decisiones.
Alta frecuencia de variantes farmacogenéticas relevantes en pacientes con cáncer
El análisis reveló que el 62,7% de los participantes del estudio presentaban al menos una variante farmacogenética clínicamente relevante en los genes estudiados. Además, los investigadores estiman que entre un 6% (para la capecitabina y fluororuracilo) y un 10% de los pacientes (en el caso de irinotecán y tiopurinas) podría necesitar una reducción de dosis o un cambio de medicamento para reducir el riesgo de toxicidad. Al extrapolar los resultados a la población del Reino Unido, los investigadores calcularon que aproximadamente 14540 pacientes al año podrían beneficiarse de un tratamiento personalizado para evitar efectos adversos.
En el caso específico de la implementación de pruebas para el gen DPYD, se evaluaron 7081 pacientes con cáncer, de los cuales el 5.2% presentó al menos una variante DPYD de interés. Estas variantes, asociadas a toxicidad por fluoropirimidinas, fueron consideradas clínicamente útiles en el 57.8% de los casos, con un 65% de variantes evaluadas como relevantes para ajustar la dosis o cambiar de fármaco.
El valor de la farmacogenética en el tratamiento del cáncer
Los resultados del estudio resaltan el potencial de la farmacogenética en cáncer como herramienta para mejorar la seguridad y efectividad de los tratamientos oncológicos. De hecho, el análisis de los cuatro genes, DPYD, NUDT15, TPMT y UGT1A1 forman parte del Catálogo de Pruebas Genéticas de la Cartera Común del Sistema de Salud en España, así como en otros países.
La inclusión de pruebas farmacogenéticas en el proceso de prescripción permitiría reducir las hospitalizaciones y otros costes derivados de reacciones adversas, un problema de salud pública significativo. Una ventaja de los datos farmacogenéticos es que al tratarse de información presente en el genoma germinal, los resultados pueden ser utilizados a lo largo de la vida del paciente, conforme se exponga a diferentes tratamientos.
“Saber cuándo hay que reducir la dosis o evitar ciertos tratamientos es crucial para minimizar el riesgo de efectos secundarios graves o incluso mortales para quienes reciben tratamiento contra el cáncer”, ha indicado Helen White, vicepresidenta del panel de pacientes participantes de Genomics England. “Al personalizar el tratamiento en función de su composición genética, los pacientes con cáncer pueden disponer de opciones más seguras y eficaces, lo que les ofrece la esperanza tan necesaria de obtener mejores resultados y la posibilidad de llevar una vida más larga y saludable”.
Otra cuestión que resaltan los autores del trabajo es la necesidad de ampliar las evidencias farmacogenéticas en poblaciones no europeas. Esto es relevante porque las frecuencias de las variantes y la respuesta a los fármacos pueden variar según la ascendencia poblacional.
Estudio científico: Leong IUS, et al. Large-Scale Pharmacogenomics Analysis of Patients With Cancer Within the 100,000 Genomes Project Combining Whole-Genome Sequencing and Medical Records to Inform Clinical Practice. J Clin Oncol. 2024 Oct 31:JCO2302761. doi: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.23.02761
Otras fuentes: Genetic testing could lower the risk of adverse drug reactions for thousands of patients with cancer. https://www.genomicsengland.co.uk/news/genetic-testing-could-lower-the-risk-of-adverse-drug-reactions-for-thousands-of-patients-with-cancer
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