Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Centro Médico de la Universidad Leiden en Países Bajos han desarrollado una herramienta bioinformática que utiliza la información genómica de los pacientes para estimar la concentración más adecuada de los fármacos tamoxifeno o venlafaxina.

En los últimos años la farmacogenómica, aproximación que considera la influencia del genoma de cada persona sobre el metabolismo y efectividad de los fármacos, se ha convertido en una de las herramientas distintivas de la medicina personalizada.

En la actualidad se conoce el papel de múltiples genes, especialmente aquellos pertenecientes a la familia de enzimas citocromo p450, en el metabolismo de los fármacos y esta información se utiliza a la hora de decidir la dosis más adecuada para cada persona. No obstante, de momento, la asignación de dosis no es completamente precisa ya que lo que suele hacerse es  agrupar las diferentes variantes de un gen en función de su actividad y asignar las dosis a cada grupo.

La estrategia desarrollada por los investigadores del Centro Médico de la Universidad Leiden busca adaptar el tratamiento de forma más precisa. En este caso, los investigadores han diseñado una herramienta bioinformática que considera la variación genética en un gen y la actividad enzimática resultante como un continuo, sin categorías.

El equipo entrenó a una red neural para modelar la actividad enzimática del gen CYP2D6 a partir de las secuencias completas del gen obtenidas de 561 pacientes con cáncer de mama tratadas con el fármaco tamoxifeno. Mediante esta aproximación, los investigadores estimaron que su modelo y herramienta recogía un 79% de la variación genética entre personas, lo que representa una mejora respecto a las aproximaciones anteriores, que explicaban un 54%. Además, la red neural también permitió hacer predicciones sobre la actividad del gen con combinaciones de variantes que no habían sido analizadas en detalle previamente.

Una vez desarrollada y entrenada la herramienta informática, los investigadores la utilizaron en otros grupos de pacientes tratados con tamoxifeno o venlafaxina, otro sustrato de CYP2D6. En ambos casos los resultados mejoraron de forma moderada el modelo establecido a través de la categorización por alelos.

La composición genética de una persona y, especialmente, la variación genética de las enzimas que intervienen en el metabolismo de los fármacos, influyen en gran medida en su respuesta a los tratamientos farmacológicos.

Los resultados del trabajo, publicado en Science Translational Medicine, ofrecen una estrategia para afinar mejor la dosis correcta de los fármacos para cada persona. A partir de la combinación de redes neurales y la secuenciación del gen completo los investigadores han mejorado la capacidad para interpretar la variación del gen CYP2D6 en relación con la actividad del enzima que codifica.

El siguiente paso de los investigadores será utilizar la misma aproximación para evaluar la variación genética de otros genes relacionados con el metabolismo de fármacos y su relación con la actividad enzimática. “Si ese es el caso, podremos estudiar como aplicarlo de la mejor manera en pacientes”, ha señalado Maaike van der Lee, investigadora del Departamento de Farmacia y Toxicología Clínica, y primera autora del trabajo. “Me atrevo a decir que esto se convertirá en el estándar en el futuro. Podría permitirnos predecir de forma más precisa cómo un individuo procesa un cierto fármaco y, por lo tanto, qué dosis es la mejor. Podríamos entonces prevenir todavía más los efectos secundarios y mejorar la eficacia”.

Referencia: van der Lee M, et al. Toward predicting CYP2D6-mediated variable drug response from CYP2D6 gene sequencing data. Sci Transl Med. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.abf3637

Fuente: New approach gives better explanation for variation in medication effect between individuals. https://www.lumc.nl/over-het-lumc/nieuws/2021/juli/Variatie-in-medicatie-effect-tussen-individuen-beter-verklaard-door-nieuwe-aanpak/

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