Análisis de firmas genéticas comunes de células T en diferentes tipos de cáncer

Análisis de firmas genéticas comunes de células T en diferentes tipos de cáncer
Mabel Vidal, Departamento de Informática y Ciencias de la Computación, Universidad de Concepción, Chile

 

células T cáncer
Linfocito T atacando una célula tumoral. Se puede apreciar en la imagen cómo el linfocito T, en azul. En el lugar de unión del linfocito con la célula tumoral se muestra una acumulación de moléculas de señalización (en rosa) que indican que se ha identificado una diana. Los gránulos rojos contienen componentes citotóxicos que viajan por el citoesqueleto (en verde) hacia el sitio de contacto donde son secretados para matar la célula diana. Imagen: Alex Ritter, Jennifer Lippincott Schwartz and Gillian Griffiths, National Institutes of Health.

El sistema inmune está formado por diferentes células, que en su conjunto protegen al organismo de infecciones o del crecimiento de células tumorales. Los linfocitos T son los principales protagonistas del reconocimiento de antígenos patógenos o de la transformación neoplásica. Pueden dividirse en tres subpoblaciones principales: Los linfocitos T CD8+ citotóxicos, que destruyen los agentes patógenos, los linfocitos T CD4+ auxiliares, que participan en la diferenciación de los distintos linajes efectores, y las Tregs, que regulan o modulan la respuesta inmunitaria.

En cáncer, las respuestas citotóxicas de las células CD8+ y las células efectoras Th1 y Th17 se han considerado protectoras en cuanto al desarrollo del tumor, y en contraste, la presencia de Th2 y Tregs se ha asociado a un mal pronóstico. El equilibrio entre estas respuestas efectoras y reguladoras puede verse afectado por las células cancerosas que promueven cambios fenotípicos y la migración de subconjuntos reguladores que inhiben las respuestas proinflamatorias antitumorales. Por lo tanto, es crucial identificar si las células CD4, CD8 y Treg que rodean a los tumores presentan una firma genética específica común en comparación con los subconjuntos de células T residentes en el tejido de pacientes sanos en los diferentes tipos de cáncer.

En esta investigación, se analizó el transcriptoma de células únicas de los cinco tipos de cáncer más comunes según la OMS, disponibles en repositorios públicos: cáncer colorrectal, cáncer mamario, cáncer de pulmón, cáncer de cuello y cabeza, y melanoma. Se identificaron los genes comunes ente los subconjuntos de células T y se compararon con el perfil genético de los mismos subconjuntos en tejidos sanos. Para identificar los diferentes tipos de células, se implementaron algoritmos de inteligencia artificial para reducir la dimensionalidad de los datos y posteriormente clasificar de manera no supervisada los distintos tipos de células. Finalmente, se realizó un análisis para encontrar las vías y funciones biológicas que son comunes entre los distintos tipos de cáncer y que no están en las muestras sanas.

Nuestro análisis reveló que las vías relacionadas con la respuesta inmune, el metabolismo y la inmunorregulación viral se observaron exclusivamente en las muestras de cáncer. Las principales vías asociadas exclusivamente a las células CD4 malignas fueron la activación de los linfocitos implicada en la respuesta inmunitaria, la regulación positiva de la actividad del factor de transcripción de unión al ADN, la diferenciación de las células T implicada en la respuesta inmunitaria y la regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través del receptor de la muerte, entre otras.

Las células CD8 malignas se caracterizaron principalmente por procesos metabólicos, como el proceso biosintético de nucleótidos de purina, el proceso biosintético de ATP, la respuesta al factor de crecimiento epidérmico, la gluconeogénesis, la respuesta a la radiación gamma y la regulación negativa del estrés oxidativo. En el caso de las células Tregs malignas, observamos una especificidad detallada en las vías como la regulación positiva de la diferenciación celular, la regulación circadiana de la expresión génica, la respuesta celular al estímulo de los glucocorticoides, la regulación negativa del proceso catabólico del ARNm y la regulación negativa de la proliferación de la población celular, entre otras.

Debido a que las muestras fueron extraídas de diferentes experimentos, condiciones e intereses, uno de los aspectos más relevantes de la investigación fue el análisis bioinformático, modelamiento matemático e implementación de algoritmos de machine learning para integrar el gran volumen de datos. Para validar todos los análisis, se realizaron experimentos con datos transcriptómicos y proteómicos en melanoma, cáncer colorrectal y cáncer oral, obteniendo una alta correlación entre las vías y funciones biológicas identificadas bajo el análisis in silico previamente descrito, siendo la señalización de citoquinas, especialmente las de tipo Th2, la vía más sobrerrepresentada en las células Treg en comparación con los subconjuntos de tejidos sanos. Además, identificamos que la señalización de la vitamina D promovía el desequilibrio de estos subconjuntos Th en cáncer oral.

Por lo tanto, independientemente del origen del tumor, se identificaron vías en común entre los distintos tipos de cáncer, donde posibles terapias inmunomoduladoras asociadas a ellas podrían aplicarse a diferentes tipos de tumores.

Referencia: Vidal M, et al. Analysis of Tumor-Infiltrating T-Cell Transcriptomes Reveal a Unique Genetic Signature across Different Types of Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Sep 21;23(19):11065. doi: http://dx.doi.org/10.3390/ijms231911065

 

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