Rubén Megía González, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Yale han relacionado las mutaciones en un gen, PPIL4, con la aparición de aneurismas intracraneales. El equipo ha demostrado que una ruta de señalización influida por este gen tiene un importante rol en la formación de los vasos sanguíneos (angiogénesis) durante el desarrollo del cerebro en humanos.
Los aneurismas cerebrales son dilataciones producidas en los vasos sanguíneos del cerebro, causados por una debilitación de la pared de los vasos sanguíneos en ciertas zonas. Con el tiempo, la pared afectada se vuelve más delgada y, en consecuencia, el aneurisma puede romperse y producir una hemorragia cerebral que pone en riesgo la vida del paciente.
En el nuevo estudio, publicado en la revista Nature Medicine el pasado 9 de diciembre, los autores describen cómo las mutaciones en PPIL4, un gen esencial para la angiogénesis en vertebrados, está implicado en la aparición de aneurismas intracraneales en humanos.
Tal y como indican los autores, es la primera vez que se asocia la aparición de aneurismas intracraneales con un gen relacionado con el desarrollo. «La enfermedad nunca se ha asociado con un defecto del desarrollo y este gen es como una máquina del tiempo que nos permite mirar hacia atrás y encontrar el origen de los aneurismas», explica la Dra. Stefania Nicoli, autora del estudio y codirectora del Centro de Investigación Cardiovascular de la Universidad de Yale, en New Have, Connecticut. «Es sólo una pieza del rompecabezas, pero una que cambia drásticamente la forma en que vemos la enfermedad».
Los pacientes con aneurismas intracraneales presentan una mayor cantidad de mutaciones en PPIL4
Para el estudio, el equipo analizó el genoma completo de más de 300 pacientes con historial familiar de aneurismas intracraneales, en busca de variantes genéticas raras relacionadas con el desarrollo de esta condición. El análisis reveló una mayor cantidad de mutaciones deletéreas en el gen PPIL4 en los pacientes con aneurismas, en comparación con datos obtenidos de personas sanas.
El gen PPIL4, ubicado en el cromosoma 6 humano, codifica para una proteína isomerasa que acelera el plegamiento de las proteínas. Actualmente se conoce que PPIL4 tiene un importante papel en el desarrollo de los vasos sanguíneos durante la formación del cerebro en vertebrados.
Ppil4 actúa como activador de la angiogénesis en modelos animales sanos
En un siguiente paso del estudio, los autores generaron modelos de pez cebra con mutaciones deletéreas en Ppil4, gen homólogo a PPIL4 y compararon su desarrollo con el de animales sanos. Los investigadores observaron que, en animales con mutaciones en Ppil4, se producen hemorragias intracerebrales y defectos en la morfología cerebrovascular, así como defectos en la señalización Wnt, un conjunto de mecanismos celulares que transportan las señales del exterior de una célula a otra.
En el trabajo, los autores estudiaron detenidamente de qué forma afectan las mutaciones en Ppil4 a la angiogénesis durante el desarrollo de los vertebrados. El equipo observó que, en modelos animales sanos, la proteína codificada por Ppil4 se une a una proteína reguladora de la angiogénesis y activadora de la vía de señalización Wnt, suceso que no ocurre en modelos con defectos en Ppil4.
Un futuro prometedor para el diagnóstico precoz y el tratamiento de las aneurismas intracraneales
Los resultados de este estudio mejoran la comprensión de los mecanismos biológicos implicados en la angiogénesis y en el desarrollo de aneurismas intracraneales, a la vez que abren las puertas a nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento para algunas enfermedades relacionadas con el desarrollo de los vasos sanguíneos.
«Estudios como el nuestro no solo proporcionan una ventana genética y mecanicista a la patogénesis de la enfermedad, sino que presentan un potencial notable para nuevas vías en la detección, el diagnóstico temprano y el tratamiento de IA», explica el Dr. Ketu Mishra-Gorur, autor del estudio e investigador en la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale.
Referencia: Barak T, et al PPIL4 is essential for brain angiogenesis and implicated in intracranial aneurysms in humans. Nat Med. 2021 Dec 9. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-021-01572-7
Fuente: Yale researchers find early developmental gene can cause deadly aneurysms. Universidad de Yale. https://news.yale.edu/2021/12/09/yale-researchers-find-early-developmental-gene-can-cause-deadly-aneurysms
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