El análisis genético de pacientes con miocardiopatía dilatada revela mutaciones en el gen LMNA relacionadas con un mejor o peor pronóstico de la enfermedad.
La miocardiopatía dilatada es un trastorno cardíaco que se caracteriza por la dilatación del ventrículo izquierdo y una función contráctil reducida. Esta condición puede originarse por múltiples causas. Entre ellas, en una proporción significativa de los casos, destacan los factores genéticos.
Uno de los genes más frecuentemente implicados en la forma hereditaria de la miocardiopatía dilatada es LMNA. Este gen codifica para las proteínas estructurales lamina A y C con diversas funciones esenciales para las células. Las mutaciones en LMNA no solo se asocian con miocardiopatía, sino también con diversos trastornos, entre ellos la progeria Hutchinson-Gilford trastornos del sistema de conducción eléctrica del corazón.
En el escenario de la miocardiopatía dilatada hereditaria, como en otras cardiopatías genéticas, el diagnóstico genético se ha convertido en una herramienta fundamental para estratificar el riesgo de los pacientes y orientar las decisiones terapéuticas. Sin embargo, la relación entre el tipo y la localización de las variantes en LMNA y el pronóstico clínico aún no está completamente definida. Con este objetivo, un nuevo estudio internacional en que han participado múltiples centros de investigación ha analizado detalladamente esta relación. Los resultados se han publicado en JAMA Cardiology.
Impacto clínico del tipo y la localización de mutaciones en el gen LMNA en pacientes con miocardiopatía dilatada
El equipo de investigadores ha llevado a cabo un estudio retrospectivo observacional con datos procedentes de un registro internacional y de centros terciarios especializados en miocardiopatías. En total, se incluyeron 718 pacientes portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en LMNA, sin antecedentes de arritmia ventricular maligna al inicio del seguimiento.
Los participantes se clasificaron según el tipo de variante (de cambio de aminoácido o truncante) y su localización en el gen LMNA. Durante el seguimiento de los pacientes, 223 habían experimentado arritmias ventriculares malignas y 109 desarrollaron insuficiencia cardíaca avanzada.
Los resultados indicaron que las variantes truncantes se asociaban con un mayor riesgo de arritmias ventriculares (HR 1,72; IC 95% 1,19-2,48), sin diferencias significativas en el desarrollo de insuficiencia cardíaca avanzada. En cambio, las variantes de cambio de aminoácido localizadas en el dominio tail de la proteína LMNA (correspondientes a los exones 7 a 12) se asociaron con un menor riesgo de arritmias ventriculares (HR 0,35; IC 95% 0,16-0,78), así como un menor riesgo de insuficiencia cardíaca avanzada.
Curiosamente, en el caso de las variantes truncantes, la localización dentro del gen no mostró influencia sobre el pronóstico arrítmico o el desarrollo de insuficiencia cardíaca, lo que sugiere mecanismos patogénicos distintos respecto a las variantes puntuales de cambio de aminoácido.
Resultados relevantes para la práctica clínica
A partir de los resultados, los autores subrayan la necesidad de una interpretación precisa de las mutaciones implicadas en miocardiopatía a partir del contexto genético y funcional. La información proporcionada en el estudio refuerza la importancia de identificar no solo la presencia de mutaciones en LMNA, sino también su tipo y localización. En particular, los portadores de las variantes de cambio de aminoácido situadas en el dominio tail podrían identificarse como un subgrupo con menor riesgo de eventos arrítmicos y evolución a insuficiencia cardíaca avanzada. Esta información puede ser útil en la estratificación del riesgo de los pacientes y en la toma de decisiones sobre la implantación precoz de dispositivos como desfibriladores automáticos.
En paralelo, los resultados abren nuevas vías para investigar los mecanismos celulares y moleculares que llevan a que diferentes tipos de variantes tengan distinta repercusión clínica, lo que en el futuro podría contribuir al desarrollo de terapias más personalizadas para los pacientes con miocardiopatía relacionada con el gen LMNA.
Artículo científico:
Bhaskaran A, et al. Location of LMNA Variants and Clinical Outcomes in Cardiomyopathy. JAMA Cardiol. 2025 Jul 2:e252069. doi: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2025.2069
