Genética Médica News

Descifran las bases genéticas de trastornos neurodegenerativos que afectan a la visión

Hallazgos liderados por los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU. apuntan a un biomarcador de trastornos raros asociados al gen PNPLA6.

Dirigido por investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud, un equipo de científicos ha descubierto los complejos mecanismos moleculares subyacentes a los trastornos neurodegenerativos relacionados con el gen PNPLA6, que abarcan una serie de afecciones que afectan a la movilidad, la visión y la regulación hormonal. Publicada en la revista Brain, la investigación ofrece una comprensión más profunda de las afecciones relacionadas con PNPLA6 a nivel clínico, genético y molecular, allanando el camino para aproximaciones diagnósticas y terapéuticas diseñadas a medida.

gen PNPLA6
La gravedad de los síntomas de los trastornos neurodegenerativos relacionados con el gen PNPLA6, que afectan a la visión, dependen de en qué posición se produce la mutación. Imagen: Victor Freitas en Unsplash.

Los trastornos relacionados con el gen PNPLA6 surgen debido a mutaciones que alteran la función de la enzima que codifica, una enzima implicada en la regulación del metabolismo lipídico y la estabilidad de la membrana dentro de las neuronas, conocida como esterasa diana de neuropatía (NTE). La inhibición de la actividad de la enzima NTE se ha relacionado con trastornos neurológicos como la neuropatía retardada inducida por organofosforados, la paraplejia espástica hereditaria, el síndrome de Boucher-Neuhäuser y el síndrome de Oliver-McFarlane.

El Dr. Robert Hufnagel y sus colaboradores de la División de Función Visual y Oftálmica del Instituto Nacional del Ojo de los Institutos Nacionales de Salud llevaron a cabo una revisión sistemática y un análisis de los datos de más de 100 pacientes con mutaciones en PNPLA6. Utilizando neuroimagen, estudios electrofisiológicos (en los que se miden y analizan las señales eléctricas de las neuronas para comprender su función y propiedades) e información de pruebas genéticas, los investigadores evaluaron meticulosamente la movilidad, la visión y la expresión de hormonas.

Los resultados revelaron que la gravedad de los síntomas depende de sustituciones aisladas en los “bloques de construcción” o nucleótidos del código del ADN: adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G), denominadas mutaciones con cambio de sentido. Cada combinación de tres letras (ATC, o TCG, por ejemplo) determina un aminoácido, que es la base de todas las proteínas. Cuando se produce una variante de cambio de sentido, puede afectar al funcionamiento de la proteína, lo que puede provocar problemas de salud.

El modo en que estas mutaciones afectan a la función de la ETN depende de dónde se produzcan en el gen PNPLA6

En el estudio, los investigadores también generaron modelos de ratón con las mismas mutaciones de cambio de sentido observadas en los pacientes. A continuación, desarrollaron una serie de pruebas para clasificar las variantes de PNPLA6 en función de la gravedad de la enfermedad. Al realizar estas pruebas en ratones, los científicos observaron una correlación entre la actividad de la enzima NTE y la gravedad de los síntomas asociados a PNPLA6.

“En nuestros experimentos con ratones, observamos que una mayor actividad de NTE se asociaba a una enfermedad menos profunda”, afirmó James Liu, investigador postdoctoral del NEI y autor del estudio. “Este conocimiento nos permitirá aprender más sobre el espectro de enfermedades relacionadas con la PNPLA6 en humanos y nos posiciona para futuros ensayos clínicos, utilizando potencialmente la NTE como biomarcador”.

El Instituto Nacional del Ojo lidera los esfuerzos del gobierno federal para eliminar la pérdida de visión y mejorar la calidad de vida a través de la investigación de la visión… impulsando la innovación, fomentando la colaboración, ampliando la fuerza de trabajo de la visión y educando al público y a las principales partes interesadas. El NEI apoya programas científicos básicos y clínicos para desarrollar tratamientos que salven la vista y ampliar las oportunidades de las personas con discapacidad visual.

Artículo científico: Liu J, et al. Neuropathy target esterase activity defines phenotypes among PNPLA6 disorders. Brain. 2024. doi: http://dx.doi.org/10.1093/brain/awae055

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