Amparo Tolosa, Genotipia

A lo largo de toda la pandemia de COVID19, investigadores y clínicos han buscado características que identificaran qué personas eran más vulnerables a la infección o a la enfermedad grave. Disponer de esa información, permite llevar a cabo acciones preventivas o estar mejor preparados ante la posible enfermedad. Y cuando los factores son biológicos, también permiten desarrollar estrategias terapéuticas.

Al igual que ocurre con COVID19, las infecciones causadas por Staphylococcus aureus, una bacteria bastante común, pueden tener diversa gravedad. En general, las infecciones se limitan a afectar a la piel o tejidos suaves, son leves y no derivan en grandes complicaciones. De hecho, aproximadamente entre un 20 y un 30% de las personas sanas tienen Staphylococcus aureus en la piel o la nariz. Sin embargo, en algunos casos estas bacterias pueden acceder al torrente sanguíneo, articulaciones, huesos o pulmones y derivar en infecciones graves que  en ocasiones resultan mortales.

Recientemente, un equipo de investigadores, dirigido por Jean-Laurent Casanova, profesor en la Universidad Rockefeller e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes, ha identificado un gen cuyas mutaciones predisponen a tener infecciones de Staphylococcus aureus.

Tras analizar el genoma de más de 100 pacientes que experimentaron formas muy graves de la enfermedad, los investigadores encontraron una conexión genética entre algunos de ellos: la presencia de mutaciones en una de las dos copias del gen OTULIN. El equipo describe que en un 30% de los pacientes con una copia de OTULIN alterada, tener una copia activa del gen no es suficiente para realizar correctamente su función, fenómeno  conocido como haploinsuficiencia.

OTULIN codifica para una proteína que participa en el control de la inflamación. Concretamente, la proteína OTULIN elimina marcas de ubiquitina que se unen a ciertas proteínas en respuesta a la presencia de un agente extraño. Cuando ambas copias del gen están alteradas, las rutas de activación de la inflamación están anormalmente activas, lo que deriva en una enfermedad conocida como otulipenia, que puede resultar fatal si no se trata.

En el nuevo estudio, los investigadores han determinado que la presencia de una única copia activa de OTULIN es suficiente para impedir que se produzca la enfermedad y los daños en diversos órganos asociados a la inflamación descontrolada. Sin embargo, una única copia es insuficiente para proteger de la infección de estafilococos en algunas personas.

La haploinsuficiencia de OTULIN compromete la respuesta inmunitaria celular

A partir de estudios funcionales, el equipo ha podido acotar qué mecanismo biológico impide una respuesta inmunitaria adecuada del organismo a la infección por Staphylococcus aureus en personas con haploinsuficiencia de OTULIN. Las mutaciones detectadas en los pacientes con infección grave por estafilococos inducen la formación de agregados de ubiquitina y acumulación de otra proteína en los fibroblastos de la piel, lo que facilita el daño citotóxico de la toxina liberada por Staphylococcus aureus. Se trata pues de una alteración de los mecanismos inmunitarios de las propias células, y no de una alteración en la respuesta mediada por células como los linfocitos, donde se observó una función normal.

Relevancia para los pacientes con síndrome “cri-du-chat”

El estudio tiene implicaciones para las personas con síndrome “cri-du-chat” o síndrome 5p, trastorno genético causado por la deleción de un fragmento del cromosoma 5. El gen OTULIN se localiza en la región afectada por lo que, en esencia, los pacientes con este síndrome tienen una única copia de OTULIN.

Los investigadores se plantearon que en estas circunstancias las personas con síndrome “cri-du-chat” deberían tener un riesgo elevado a tener infecciones graves por Staphylococcus aureus. Esta hipótesis se vio reforzada al examinar en detalle a un grupo de estos pacientes, y detectar que un tercio de ellos era más susceptible a infecciones pulmonares.  “En muchos aspectos estos pacientes parecían genéticamente similares a los pacientes identificados con infecciones graves por estafilococos”, ha señalado András Spaan, investigador en la Universidad de Rockefeller y la Universidad de Utrecht, así como primer autor del trabajo.

Diferencias en la respuesta a la infección

Los resultados del trabajo indican que la haploinsuficiencia de OTULIN predispone a las infecciones graves por Staphylococcus aureus pero no todas las personas con esta característica genética desarrollan enfermedad grave ante esta bacteria. Los investigadores han estimado que esto solo ocurre en un 30% de los portadores.

La causa de esta variabilidad en la respuesta a Staphylococcus en las personas con haploinsuficiencia no está del todo clara. Una posibilidad podría estar en la existencia de otros factores genéticos que puedan estar influyendo. De momento, los investigadores han observado que las personas con haploinsuficiencia para OTULIN que no tuvieron infección grave mostraban niveles elevados de anticuerpos frente a la toxina producida por la bacteria, mientras que los niveles de anticuerpos eran bajos en los que sí tuvieron enfermedad grave. Los niveles altos podrían ser resultado de una exposición previa a la bacteria, aunque deberán realizarse más estudios.

La identificación de los pacientes más vulnerables a Staphylococcus aureus adquiere especial importancia si se tiene en cuenta que algunas cepas de esta bacteria han desarrollado resistencia a múltiples antibióticos, lo que limita las oportunidades terapéuticas para los pacientes. En esta situación, los estudios que contribuyen a conocer mejor los mecanismos de defensa y susceptibilidad en infecciones por Staphylococcus y otros patógenos abren nuevas posibilidades para desarrollar tratamientos más eficaces para hacerles frente.

Referencia: Spaan AN, et al. Human OTULIN haploinsufficiency impairs cell-intrinsic immunity to staphylococcal α-toxin. Science. 2022. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abm6380

Fuente: The genetic underpinnings of severe staph infections. https://www.rockefeller.edu/news/32247-the-genetic-underpinnings-of-severe-staph-infections/

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