Amparo Tolosa, Genética Médica News

Dos estudios recientes, dirigidos por la Universidad de Rockefeller, han identificado dos nuevos genes, RAD51 y UBE2T, con la anemia de Fanconi, enfermedad rara con una incidencia de 1 de cada 350.000 nacimientos.

La anemia de Fanconi está provocada por la presencia de mutaciones en ciertos genes implicados en la reparación del ADN. Por esta razón, las células de los pacientes son más susceptibles a los errores que se producen de forma normal durante la división celular, especialmente a la formación de entrecruzamientos entre las cadenas de ADN, lo que lleva a los diferentes síntomas característicos de la enfermedad: sensibilidad a agentes que inducen la formación de enlaces erróneos en el ADN, predisposición al cáncer, fallo de las células madre de la médula ósea o infertilidad.

Hasta el momento se habían identificado 17 genes cuyas mutaciones causan anemia de Fanconi, todos ellos relacionados con la reparación del ADN. El descubrimiento de que tanto mutaciones en RAD51 como en UBE2T intervienen también en el desarrollo de la enfermedad ha permitido revelar nuevos pasos en los que la ruta de reparación del ADN puede ser alterada y dar lugar a fenotipos patológicos.

En un primer estudio, publicado en julio en Cell Reports, los investigadores encontraron mutaciones en las dos copias del gen UBE2T, un gen ya relacionado con la reparación de entrecruzamientos entre las cadenas del ADN pero no con la anemia de Fanconi, en un paciente con la enfermedad. Estudios funcionales con células del paciente mostraron una mayor sensibilidad a agentes que dañan el ADN. Además, la introducción del gen en las células, rescataba el fenotipo confirmando la implicación de UBE2T en la enfermedad del paciente.

En otro estudio más reciente, publicado en Molecular Cell, los investigadores describen la identificación de una mutación en el gen RAD51 con efecto dominante (en la que sólo es necesaria la presencia en una de las copias para la manifestación de la enfermedad) en otro paciente con un fenotipo similar a la anemia de Fanconi. Al igual que en el caso anterior, la presencia de la mutación en las células del paciente las hace más susceptibles a ciertos agentes químicos. RAD51, cuya ausencia completa en la célula resulta letal, interviene en la reparación de errores en el ADN vía recombinación homóloga. El equipo observó que la capacidad de RAD51 para llevar a cabo esta función se mantiene en las células del paciente. Los resultados de diferentes análisis bioquímicos apuntan a una nueva función de la proteína, relacionada con la protección del ADN de la degradación cuando se producen daños endógenos en las células durante su proliferación.

Ambos estudios, liderados por Agata Smogorzewska, directora del Laboratorio de Mantenimiento del Genoma de la Universidad Rockefeller, amplían la base molecular conocida de la anemia de Fanconi y contribuirán a una mejora en el diagnóstico genético de la enfermedad, así como a la búsqueda de opciones terapéuticas.

“Nuestro trabajo empezó, como suele ocurrir, con muestras e historias de pacientes,” indica Smogorzewska. “En estos casos, teníamos dos pacientes cada uno de los cuales representaba una especie de misterio: tenían síntomas de anemia de Fanconi, pero no se había identificado la causa genética. Nuestra investigación nos llevó a descubrir una proteína RAD51 deficiente en un paciente y una proteína UBE2T de similar disfuncionalidad en el otro.” La investigadora añade que las implicaciones del trabajo van más allá de la identificación de nuevas causas de la rara anemia de Fanconi, ya que permiten entender mejor los mecanismos de un evento crucial para cada división celular, como es la reparación del ADN, algo que sucede de forma constante en el cuerpo humano a lo largo de toda la vida.

Referencias:

Rickman KA, et al. Deficiency of UBE2T, the E2 Ubiquitin Ligase Necessary for FANCD2 and FANCI Ubiquitination, Causes FA-T Subtype of Fanconi Anemia. Cell Rep. 2015 Jul 7;12(1):35-41. doi: 10.1016/j.celrep.2015.06.014.

Wang AT, et al. A Dominant Mutation in Human RAD51 Reveals Its Function in DNA Interstrand Crosslink Repair Independent of Homologous Recombination. Mol Cell. 2015 Aug 6;59(3):478-90. doi: 10.1016/j.molcel.2015.07.009.

Fuente: http://newswire.rockefeller.edu/2015/08/07/mutations-linked-to-genetic-disorders-shed-light-on-a-crucial-dna-repair-pathway/