Amparo Tolosa, Genotipia

Los trastornos del espectro autista engloban una serie de trastornos que afectan a la comunicación, el comportamiento y las habilidades sociales de una persona. Como su propio nombre indica, dentro de una única denominación se incluyen pacientes que pueden mostrar un grado o un rango de manifestaciones muy diferente. Esta heterogeneidad representa un reto para los investigadores que intentan caracterizar cuáles son los factores genéticos y ambientales implicados en la enfermedad.

Un elemento crítico para poder encontrar variantes genéticas relacionadas, en mayor o menor grado, con los TEA es estudiar un número elevado de genomas de personas diagnosticadas con TEA y compararlos con personas no diagnosticadas. Esta aproximación ha sido utilizada recientemente con éxito por un equipo internacional de investigadores que cifra en hasta 102 los genes relacionados con los TEA.

En el estudio, los investigadores analizaron en detalle la parte codificante de los genomas de 35 000 personas, 12 000 de ellas con diagnóstico de TEA, y rastrearon aquellas variantes asociadas al TEA  transmitidas por los progenitores o producidas de forma espontánea durante la formación de sus gametos o en las etapas tempranas del embrión.

A partir de las variantes encontradas el equipo ha podido identificar 102 genes relacionados con el riesgo a desarrollar TEA, 60 de los cuales no habían sido relacionados anteriormente con esta condición.

Dadas las características de los TEA y su carácter de trastorno del neurodesarrollo no es extraño que los investigadores hayan encontrado que algunas de las variantes genéticas encontradas estén relacionadas también con otros trastornos.  Al considerar las diferentes manifestaciones y características de las personas con TEA, los investigadores encontraron que 53 de los genes están asociados específicamente al TEA mientras que el resto está asociado tanto a TEA como a otros tipos de retraso en el neurodesarrollo o discapacidad intelectual. Este resultado será de utilidad para entender las características específicas de los TEA.

Al clasificar los genes identificados como relacionados con el TEA según sus funciones conocidas, los investigadores encontraron que se agrupan en dos tipos principales: aquellos implicados en la comunicación entre neuronas y aquellos que intervienen en la regulación de la expresión de otros genes.

Por último, el equipo investigó la expresión de los genes identificados en el desarrollo temprano del cerebro. De este modo encontraron que los genes relacionados con el TEA se expresan a niveles elevados en la corteza cerebral humana de forma temprana en el desarrollo. Además, encontraron que la expresión se produce tanto en las neuronas excitatorias, implicadas en enviar señales, como en las inhibitorias que evitan la activación de neuronas cuando no corresponde.

Los resultados del trabajo refuerzan la visión del TEA como un espectro en el que intervienen diferentes rutas moleculares. Los investigadores han encontrado que la manifestación de algunos síntomas varía según la presencia de variantes genéticas específicas del TEA o comunes con otros trastornos, lo que consideran que tiene “importantes ramificaciones para clínicos, genetistas y neurocientíficos, porque sugiere que definir claramente el efecto de estos genes a través de las dimensiones del desarrollo podría ofrecer una ruta para restaurar la disfunción social y los comportamientos repetitivos que definen los TEA respecto a la alteración más general en el neurodesarrollo”.

El estudio es el mayor análisis de exomas realizado hasta la fecha en personas diagnosticadas con TEA. En él han participado investigadores de más de 50 centros diferentes, coordinados por el Consorcio de Secuenciación del Autismo, un grupo internacional de investigadores que comparte muestras e información donadas por personas con TEA.

Los resultados del trabajo sientan las bases del conocimiento molecular de las causas del autismo y serán utilizados en el desarrollo de estrategias terapéuticas para las personas con TEA. “Ahora tenemos herramientas potentes y específicas que nos ayudan a entender esos pilares, y nuevos fármacos serán desarrollados basados en nuestra nueva comprensión de las moleculares del autismo”, destaca Joseph D Buxbaum, Director del Centro de Autismo adscrito al Hospital Mount Sinaai, profesor de Psiquiatría, Neurociencias y Genética y Genómica en el mismo centro y director del estudio.

Francis Collins director del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. se ha mostrado muy interesado en los resultados del trabajo. “Con estos descubrimientos de genes en la mano, los investigadores volverán su atención a descubrir detalles adicionales sobre cómo estos genes funcionan en el cerebro”, ha declarado en su blog. “La esperanza es que esta lista creciente de genes converja en un número pequeño de rutas moleculares importantes apuntando al camino de nuevas  más precisas formas de tratar los TEA con toda su complejidad”.

Referencia: Satterstrom FK, et al. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell. 2020. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.036

Fuentes:

Largest Autism Sequencing Study to Date Identifies 102 Genes Associated With the Condition. https://www.mountsinai.org/about/newsroom/2020/largest-autism-sequencing-study-to-date-identifies-102-genes-associated-with-the-condition-pr

Largest-Ever Genetic Study of Autism Yields New Insights. https://directorsblog.nih.gov/2020/02/04/largest-ever-genetic-study-of-autism-yields-new-insights/

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