Esteban Lopera Maya, Departamento de Genética, Universidad de Groninga

Nuestro entendimiento del microbioma humano y sobre todo del microbioma intestinal, ha crecido exponencialmente en los últimos 10 años. Hemos aprendido que el equilibrio de la abundancia entre miles de especies de bacterias en nuestro intestino tiene un alto impacto en nuestra salud, afectando no solo el sistema metabólico, sino también los sistemas inmune, cardiovascular y nervioso. También sabemos que factores externos como la dieta, el uso de medicamentos, y el estilo de vida, afectan a este equilibrio. Con este estudio, ahora demostramos que un importante factor interno, la genética, también influencia la composición del microbioma.

En este trabajo, con nuestro grupo de Microbioma en el Departamento de Genética de la Universidad de Groninga, analizamos el microbioma de 7738 participantes del Proyecto de Microbioma Holandés (Dutch Microbiome Project), uno de los estudios de microbioma más grandes realizados hasta la fecha usando una sola cohorte.

Utilizando técnicas de secuenciación de alta resolución identificamos las especies de bacterias presentes y su funcionalidad (rutas metabólicas) y utilizando la información de alrededor de 7 millones de variantes genéticas, disponible en el biobanco Lifelines del que el proyecto forma parte, escaneamos el genoma en busca de posibles asociaciones con la composición microbiana en el intestino.

Estos descubrimientos son importantes para entender el papel del microbioma en el desarrollo de enfermedades y un potencial punto de inicio para desarrollar estrategias nutricionales personalizadas para prevención de enfermedades o mejora de la eficacia de tratamientos.

Investigamos qué variantes genéticas afectan a la composición y función del microbioma y encontramos dos genes importantes robustamente asociados: el gen de Lactosa (LCT) y el gen determinador de tipos de sangre (ABO).

La variante genética con el más alto impacto está localizada en el gen LCT, que codifica la enzima necesaria para degradar la lactosa en el estómago y se trata de una variante genética que confiere intolerancia a la lactosa. Este estudio muestra como esta variante influye en las especies de bifidobacterias en el intestino. La principal característica metabólica de las bifidobacterias es su habilidad para digerir la lactosa, y en este estudio se muestra que su abundancia es mayor en los participantes que consumen leche y son intolerantes a la lactosa, sugiriendo que las bacterias están metabolizando la lactosa de la leche consumida por estos individuos.

El segundo gen con impacto en el microbioma es ABO, que determina el grupo sanguíneo, por medio de la adhesión y modificación de carbohidratos a los antígenos de sangre H. Esta asociación es un poco más compleja, ya que ABO influye en la abundancia de bacterias de la familia Collinsella, pero esta asociación es dependiente de otro gen, FUT2, que determina la secreción de los antígenos de grupo sanguíneo en la mucosa intestinal, dejando los carbohidratos de tipo de sangre disponibles como fuente de energía para las bacterias y jugando un papel en la defensa antibacteriana de las mucosas.

También encontramos que ambos genes, LCT y ABO, están asociados a las rutas metabólicas bacterianas de degradación de lactosa y galactosa.

Pensamos que otros genes podrían estar asociados a la abundancia del microbioma intestinal. Nuestras estimaciones de heredabilidad sugieren que hay más especies de bacterias influidas por los genes, pero estas señales genéticas no pudieron ser detectadas debido a la alta dispersión de las abundancias de muchas de las bacterias. Estimamos que necesitaríamos una cohorte de al menos 50,000 participantes para encontrar efectos genéticos adicionales. Tal número de voluntarios podría estar disponible no muy lejos en el futuro, ya que la genotipificación, secuenciación y análisis de microbioma se hace cada vez más y más comunes en los biobancos a nivel mundial.

Esperamos que futuros estudios se puedan enfocar más en el genoma bacteriano y en las enzimas específicas presentes, ya que bacterias del mismo tipo pueden tener diferencias es sus genomas que cambien su actividad y función, y una mayor resolución en la actividad enzimática puede dar mejores indicios sobre su función metabólica especifica. Esto nos ayudará a entender mejor las relaciones entre los genes bacterianos y los fenotipos humanos.

Nuestro estudio, junto con un artículo de perspectivas a futuro en el área del microbioma, liderado por las investigadoras senior de este trabajo, Alexandra Zhernakova y Serena Sanna, está disponible en Nature Genetics. Los invito a leerlo.

Referencias:

Lopera-Maya, E.A., Kurilshikov, A., van der Graaf, A. et al. Effect of host genetics on the gut microbiome in 7,738 participants of the Dutch Microbiome Project. Nat Genet. 2022. 54, 143–151. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00992-y

Sanna, S., Kurilshikov, A., van der Graaf, A. et al. Challenges and future directions for studying effects of host genetics on the gut microbiome. Nat Genet. 2022. 54, 100–106. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00983-z

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