Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un trabajo dirigido por el Massachussets General Hospital, en el que también participan investigadores españoles de diversos centros de investigación en España, ha identificado el primer gen implicado en el prolapso de la válvula mitral, condición cardíaca que afecta a alrededor de un 2.5 por ciento de la población.

El prolapso mitral se produce cuando la válvula mitral, localizada entre dos de las cavidades del corazón, el ventrículo y aurícula izquierdos, y encargada de evitar e reflujo de sangre desde dicho ventrículo a la aurícula, no cierra correctamente. Como consecuencia, parte de la sangre puede retornar al ventrículo izquierdo en lo que se conoce como regurgitación. En la mayoría de los casos, esta condición no supone un riesgo vital, y no requiere tratamiento. Sin embargo, los pacientes con casos graves pueden desarrollar arritmia, fallo cardiaco o infecciones en el corazón.

Mediante el análisis del genoma de diversos pacientes afectados una misma familia con prolapso mitral, los investigadores identificaron una mutación en heterocigosis (esto es, en una de las dos copias del gen) en la región codificante del gen DCHS1 (dachsous cadherin-related 1) como responsable de la condición cardiaca. Dicha mutación segregaba perfectamente con el resto de miembros afectados de la familia, mientras que se encontraba ausente en los no afectados.

Las predicciones informáticas indicaban que la mutación encontrada en DCHS1 alteraba la función de la proteína. Con el objetivo de comprobarlo in vivo, los investigadores evaluaron sus efectos en el desarrollo del pez cebra. La inactivación del gen equivalente a DCHS1 en pez cebra dio lugar a la formación de defectos en el corazón en el lugar correspondiente a la válvula mitral. Además, estos defectos, que podían ser rescatados mediante la introducción del gen humano DCHS1 intacto, permanecían cuando lo que se introducía eran copias del gen DCHS1 con la mutación detectadas en los pacientes con prolapso mitral.

Posteriormente, identificaron mutaciones en el mismo gen en otras dos familias independientes con prolapso mitral.

Por último, el análisis de la función del gen tanto en células intersticiales de la válvula mitral de uno de los pacientes, como en ratones deficientes para Dchs1, reveló que, en ausencia de actividad completa del gen DCHS1 se producen alteraciones en la migración celular y formación de la válvula mitral, confirmando así, el papel del gen en el desarrollo del prolapso mitral.

El prolapso de la válvula mitral puede presentarse de forma aislada (no sindrómica) o asociada a otras condiciones, como por ejemplo el síndrome de Marfan. Este hecho, unido a su complejo patrón de herencia y factores condicionantes como una penetrancia dependiente del sexo o la edad, ha dificultado su caracterización nivel molecular. La identificación del primer gen implicado en el prolapso de la válvula mitral constituye uno de los primeros pasos hacia la determinación de las causas moleculares y biológicas de esta condición rara que afecta a una de cada 40 personas. Y también hacia un mejor manejo de los pacientes afectados.

“Estos resultados pueden enseñarnos cómo prevenir la manifestación de esta enfermedad congénita en las personas que heredan formas mutadas del gen,” indica Robert Levine, profesor de medicina en la Universidad de Harvard y codirector del trabajo. “Entender cómo los defectos en el gen provocan errores en la formación temprana de la válvula puede señalar hacia formas en las que prevenir la progresión de esta condición para mantener la válvula y el corazón sanos, y ayudar a evitar complicaciones en el paciente.” El investigador añade que el descubrimiento no hubiera sido posible sin la la cooperación de múltiples disciplinas y equipos – desde cardiología clínica y diagnóstico por ultrasonidos a genética clásica, rastreo de mutaciones potenciales en pez cebra y estudios funcionales en modelos de ratón.

Tras la publicación del estudio donde se identificaba al gen DCHS1 como primer implicado en el prolapso de la válvula mitral, otro trabajo internacional, también con participación española, ha identificado 6 regiones cromosómicas asociadas al riesgo a la condición. En este caso, los investigadores llevaron a cabo un metaanálisis de estudios de asociación del genoma completo para el prolapso mitral y realizaron análisis funcional de los genes candidatos identificados en los modelos animales de pez cebra o ratón. Así, encontraron evidencias de la implicación de los genes LMCD1 (LIM and cysteine-rich domains 1) y TNS1 (tensin 1) en la condición. Curiosamente, entre las regiones identificadas no se encuentra la que corresponde al gen DCHS1, lo que no hace más que reforzar la idea de que el prolapso de la válvula mitral presenta heterogeneidad genética, y puede producirse debido a causas genéticas diferentes.

Referencias:

Durst R, et al. Mutations in DCHS1 cause mitral valve prolapse. Nature. 2015 Aug 10. doi: 10.1038/nature14670.

Dina C, et al. Genetic association analyses highlight biological pathways underlying mitral valve prolapse. Nat Genet. 2015 Aug 24. doi: 10.1038/ng.3383.

Fuente:

http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=1837