Nuevos genes relacionados con la calcificación de las arterias coronarias
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Virginia han identificado nuevos genes relacionados con la calcificación de las arterias coronarias así como dianas para el desarrollo de tratamientos para esta condición que puede derivar en enfermedad grave. 

La calcificación de las arterias coronarias es un fuerte indicativo de enfermedad coronaria, además de estar asociada al riesgo a desarrollar otras enfermedades como un ictus, demencia o cáncer.

Se estima que su heredabilidad (la proporción de variación debida a factores genéticos) está situada entre un 30% y un 40%, por lo que existe un gran interés en identificar los factores genéticos implicados. A partir de esta información pueden buscarse dianas moleculares de tratamientos y probar nuevos tratamientos para prevenir la enfermedad coronaria.

Hasta el momento, se conocían algunas variantes genéticas y genes relacionados con la calcificación de las arterias coronarias. Un reciente estudio de la Universidad de Virginia ha ampliado su número, al tiempo que ha identificado nuevas dianas para el desarrollo de tratamientos.

“Al compartir valiosos conjuntos de datos sobre genotipos y fenotipos recogidos a lo largo de muchos años, nuestro equipo ha podido descubrir nuevos genes que pueden presagiar la enfermedad coronaria clínica”, ha destacado el investigador Clint L. Miller, del Centro de Genómica de la Salud Pública de la Universidad de Virginia. “Se trata de un primer paso fundamental para identificar los mecanismos biológicos a los que dirigir la prevención primaria de la enfermedad coronaria”.

Metaanálisis con los genomas de más de 35 000 personas

Los investigadores realizaron un metaanálisis de la información genética y relativa a la calcificación de las arterias coronarias de 26 909 personas de ascendencia europea y 8867 de ascendencia africana.

“La calcificación de las arterias coronarias refleja la acumulación en los vasos de una exposición a factores de riesgo a lo largo de la vida “, ha destacado Miller. “Aunque estudios anteriores de hace más de una década identificaron un puñado de genes, estaba claro que serían necesarios estudios más amplios y diversos para empezar a identificar las vías subyacentes a la calcificación de las arterias coronarias.”

A partir de diferentes aproximaciones estadísticas el equipo identificó 43 genes asociados a la calcificación de la arteria coronaria localizados en 11 regiones del genoma. Interesantemente, ocho de estas regiones no habían sido previamente relacionadas con la calcificación de la arteria coronaria. Otros genes, como APOE o CDKN2B, ya se habían relacionado con la condición.

Dada la relación de la calcificación de las arterias coronarias con la enfermedad coronaria, los investigadores se plantearon si podía haber genes implicados en ambos procesos. Al investigar esta cuestión con datos del Biobanco de Reino Unido y el Programa Millón de Veteranos, encontraron que ambas condiciones compartían la participación de cinco de los nuevos genes relacionados con la calcificación de las arterias coronarias.

De gen candidato a estudios funcionales

A continuación, los investigadores evaluaron la conexión funcional de los nuevos genes candidatos con la calcificación de las arterias coronarias y la enfermedad coronaria.

En primer lugar, al analizar las funciones de los genes candidatos los investigadores encontraron algunas claves de su posible relación con la calcificación de las arterias coronarias. Con esta aproximación estimaron que en esta condición pueden intervenir factores genéticos que alteren rutas metabólicas hormonales esenciales relacionadas con la mineralización o estabilidad de las placas ateroscleróticas.

En una segunda aproximación el equipo estudió dónde se localizan las proteínas producidas por los nuevos genes candidatos en muestras de tejido afectado por aterosclerosis. En este caso, los investigadores encontraron que algunas de ellas, como ENPP1, IGFBP3, ADK y ARID5B están presentes las primeras etapas de la arteriosclerosis y podrían participar en la calcificación.

Por último, los investigadores realizaron estudios funcionales donde validaron el papel de los genes IGFBP3, ADK y ARID5B en la promoción de la calcificación.

De los genes candidatos  al tratamiento

El objetivo de identificar qué genes o variantes genéticas intervienen en un proceso como la calcificación de las arterias coronarias o la enfermedad coronaria es doble. Por una parte, se trata de conocer mejor los mecanismos biológicos que intervienen y por otra, descubrir dianas para el desarrollo de terapias.

En una última parte del estudio los investigadores analizaron el potencial clínico de los genes candidatos. En este caso analizaron qué genes podrían ser dianas de compuestos clínicos o reposicionamiento de fármacos ya conocidos.

El equipo encontró compuestos aprobados dirigidos hacia tres de los genes candidatos, IGFBP3, ADK y FGF23. Además, también encontraron diversas dianas de suplementos nutricionales en investigación. “Estos hallazgos ofrecen oportunidades preclínicas, de reutilización y de prevención para modular la calcificación de la arteria coronaria a través de estas dianas, para ralentizar la progresión de la enfermedad coronaria o incluso para promover la estabilidad de la placa en estadios avanzados”, señalan los autores del trabajo.

Estudios futuros deberán evaluar el potencial real de estos compuestos respecto a la calcificación de las arterias coronarias, así como la enfermedad coronaria. Además, los investigadores también destacan que en el trabajo únicamente validan funcionalmente una selección de genes y será necesario evaluar los mecanismos del resto de genes candidatos.

Artículo científico: Kavousi, M., Bos, M.M., Barnes, H.J. et al. Multi-ancestry genome-wide study identifies effector genes and druggable pathways for coronary artery calcification. Nat Genet 55, 1651–1664. 2023. https://doi.org/10.1038/s41588-023-01518-4

Fuente: Gene Discoveries Open Door to Preventing Deadly Coronary Artery Disease. https://news.virginia.edu/content/gene-discoveries-open-door-preventing-deadly-coronary-artery-disease

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