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La genética de la dopamina y la serotonina en los trastornos psiquiátricos

 Las enfermedades psiquiátricas como el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), la depresión, el trastorno bipolar o la esquizofrenia son un problema de salud cada vez más frecuente a nivel mundial, y se estima que una de cada tres personas sufrirá uno de estos trastornos a lo largo de su vida. Además, estas enfermedades presentan un elevado grado de comorbilidad, es decir, que pueden presentarse a la vez en un mismo individuo. Por ejemplo, en individuos con TDAH los trastornos depresivos son dos veces más frecuentes que en la población general. Esta comorbilidad no solo incrementa la gravedad de los síntomas en estos pacientes, sino que además dificulta considerablemente su diagnóstico y tratamiento. Parte del gran solapamiento observado entre estos trastornos psiquiátricos es debido a que todos ellos tienen una base genética compartida. En nuestro estudio, nos centramos en investigar el papel de los genes que regulan dos mecanismos de neurotransmisión muy importantes en nuestro cerebro: dopamina y serotonina.

El estudio investiga el papel de la genética que regula dos mecanismos de neurotransmisión (mediados por dopamina y serotonina) muy importantes en nuestro cerebro. Imagen: NIH Commond Fund (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

La dopamina y la serotonina son dos neurotransmisores (mensajeros químicos que transmiten la información entre neuronas) que controlan un amplio rango de funciones esenciales para nuestro cerebro; controlan nuestros movimientos, regulan las emociones, la cognición, la motivación y están implicadas en la vía de refuerzo y recompensa. Por esto, alteraciones en estos dos sistemas se han relacionado con la patofisiología de diferentes trastornos psiquiátricos, e incluso son diana para alguno de los tratamientos actuales.

En nuestro trabajo investigamos la contribución de las variantes genéticas comunes de los genes de estas vías de neurotransmisión a ocho trastornos psiquiátricos (TDAH, anorexia nerviosa, Trastorno del Espectro Autista (TEA), trastorno bipolar, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia y síndrome de Tourette), así como también en la combinación de todos ellos. Para ello, usamos datos del Psychiatric Genomics Consortium (PGC, https://www.med.unc.edu/pgc/) para explorar el genoma completo de miles de pacientes para cada una de estas enfermedades y los comparamos con individuos controles (que no tienen estos trastornos). Esto nos permitió identificar variantes en genes (o en grupos de genes relacionados) que confieren susceptibilidad a un trastorno determinado. Por ejemplo, vimos que variantes en el gen CACNA1C, que se encarga de establecer conexiones entre neuronas del cerbero, contribuyen al desarrollo de trastorno bipolar y esquizofrenia.

De esta forma, identificamos 67 genes de la vía dopaminérgica y/o serotoninérgica asociados a alguno de los ocho trastornos descritos anteriormente, de los cuales 12 presentan asociación con dos de estas condiciones a la vez. Además, vimos que 5 de estos 12 genes, entre los cuales se encuentra CACNA1C anteriormente descrito, pertenecen a ambos sistemas de neurotransmisión, hecho que resalta la gran interconectividad de estas dos vías y que destaca la importancia de los genes que participan en ambas.

Finalmente, realizamos un análisis que considera todos los genes de una misma vía de forma conjunta, y vimos que el sistema de neurotransmisión dopaminérgico tiene gran relevancia en TDAH, TEA y depresión, así como también en el análisis que considera el conjunto de todos los trastornos. Por su parte, la vía serotoninérgica tiene un papel destacado en depresión y trastorno bipolar (Figura 1).

 

Genética y dopamina. Resultados del análisis conjunto de todos los genes de las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas en los ocho trastornos psiquiátricos estudiados.
Figura 1. Resultados del análisis conjunto de todos los genes de las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas en los ocho trastornos psiquiátricos estudiados. El circulo pequeño representa asociación nominal con la enfermedad, y el círculo grande representa asociación que supera las comparaciones múltiples. DA= genes de la vía dopaminérgica; SERT= genes de la vía serotoninérgica; Wide = set de genes al completo; core= solo los genes principales del sistema. ADHD = TDAH, ANO= Anorexia nervosa; ASD = TEA, BIP= Trastorno bipolar; MD= Depresión; OCD= Trastorno obsesivo-compulsivo; TS = Síndrome de Tourette; SCZ= Esquizofrenia. CD-MA= Análisis de los ocho trastornos de forma conjunta. Imagen: Transl Psychiatry. 2022 12, 11. https://doi.org/10.1038/s41398-021-01771-3.

 

En conjunto, estos resultados demuestran que hay un conjunto de genes de las vías dopaminérgicas y/o serotoninérgicas que tienen variantes genéticas que predisponen al desarrollo de diferentes trastornos psiquiátricos. Una vez identificados estos genes, el siguiente paso será profundizar en su papel en la patofisiología de estos trastornos y desarrollar fármacos más específicos de los que disponemos actualmente. Esto nos permitirá mejorar el tratamiento de estos trastornos psiquiátricos y sus comorbilidades.

Referencia: Cabana-Domínguez, J., Torrico, B., Reif, A. et al. Comprehensive exploration of the genetic contribution of the dopaminergic and serotonergic pathways to psychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2022 12, 11. https://doi.org/10.1038/s41398-021-01771-3

 

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