Jordi Merino^1,2,3, Jose C Florez^1,2,4

1 Diabetes Unit and Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, EUA

2 Programs in Metabolism and Medical & Population Genetics, Broad Institute, Cambridge, MA, EUA

3 Unidad de Medicina Vascular y Metabolismo, Hospital Universitari Sant Joan de Reus, Institut Investigació Sanitaria Pere VirgiliI, Universitat Rovira i Virgili, CIBERDEM, España

4 Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA

 

La diabetes es una enfermedad caracterizada por una elevación sostenida de los niveles de glucosa en sangre. Actualmente esta enfermedad supone una grave crisis para la salud pública afectando a más de 415 millones de personas de todo el mundo y proyectándose hacia los 615 millones para los siguientes años. La gravedad del problema yace en la evidencia de los estudios epidemiológicos prospectivos actuales, que sugieren que las personas con diabetes tienen una mayor incidencia de enfermedad coronaria que aquellas personas sin diabetes, lo que apunta a la diabetes tipo 2 como un equivalente a la enfermedad coronaria en términos de predicción del riesgo cardiovascular.

A pesar de existir este fuerte nivel de evidencia, resulta poco claro el papel que desempeña la elevación de la glucosa en sangre en relación al riesgo de padecer un evento cardiovascular. En este sentido, los ensayos clínicos aleatorizados que se han llevado a cabo durante los últimos años no han logrado obtener una respuesta concluyente. Por ejemplo, 5 grandes estudios aleatorizados (el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), el ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax y el Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), el ensayo Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), y el Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) han fracasado en demostrar la efectividad del control terapéutico intenso de la glucosa en sangre en relación a la enfermedad coronaria. Por el contrario, conclusiones opuestas han sido publicadas por otros estudios recientes (Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA-REG), Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER) que sugieren que el control de la glucosa plasmática tiene un efecto protector sobre la enfermedad coronaria. Las diferentes conclusiones pueden estar relacionadas con el tiempo limitado de intervención de algunos de los estudios, el efecto de los factores de confusión (a pesar de tratarse de estudios aleatorizados), la inclusión de personas con diferente duración de la diabetes o características clínicas diferentes, o el hecho que la diabetes es una enfermedad compleja que conlleva un desbalance metabólico significativo (manifestado por un aumento de los lípidos plasmáticos, presión arterial o marcadores de inflamación o de estrés oxidativo). Es posible que las alteraciones de la glucosa en sangre no repercutan de forma directa sobre el riesgo de padecer un evento coronario.

La pregunta clínica que formulamos en este trabajo fue si las alteraciones en la glucosa plasmática aumentaban el riesgo de padecer enfermedad coronaria de forma independiente a la diabetes y sus consecuencias metabólicas.

Para responder esta pregunta utilizamos “Mendelian Randomization”; un método estadístico que permite conferir una relación causal entre una exposición (como por ejemplo, la glucosa en plasma) con un desenlace (por ejemplo, la enfermedad coronaria). Este método asume que si las variantes genéticas que modulan la exposición se asocian de forma significativa al desenlace, la relación entre ambas variables es causal ya que la distribución genética se produce de forma aleatoria durante la meiosis (por ejemplo, precediendo el fenotipo) y no está afectada por el desenlace. Junto con este método, el descubrimiento por parte de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) de que algunas variantes genéticas que aumentan la glucemia en sangre no aumentan el riesgo de diabetes, permitió estudiar el papel de la glucosa en sangre de forma independiente de la diabetes y otros factores de riesgo relacionados con la alteración metabólica de  la diabetes.

Para construir el componente genético a testar incluimos variantes genéticas que aumentaban la glucosa en sangre, utilizando datos del último GWAS para glucosa e insulina en personas no diabéticas (MAGIC, n=133,100 individuos, variantes seleccionadas = 234). Después corroboramos que estas variantes no aumentaran el riesgo de diabetes en el último GWAS para diabetes (DIAGRAM, n=34,840 casos/114,981 controles, variantes seleccionadas = 12). A continuación, utilizamos datos del último GWAS para la enfermedad coronaria (CARDIOGRAM, n= 63.746 casos y 130.681 controles) para investigar la relación entre las 12 variantes que aumentan la glucosa y la enfermedad coronaria. Encontramos que el riesgo de padecer enfermedad coronaria aumentaba un 43% (OR 1.43, 95% CI 1.14–1.79) por cada  aumento de 1mmol/l en los niveles de la glucosa plasmática. Corroboramos que la relación entre la glucosa plasmática explicada por estas variantes y el riesgo de padecer diabetes no era significativa (OR 1.05, 95% CI 0.91–1.23). Cabe mencionar que este efecto estimado estaría aumentado debido a la heterogeneidad que existió entre las variables genéticas incluidas en el análisis genético.

El siguiente paso fue eliminar la posible heterogeneidad genética e investigar si las variantes genéticas incluidas en el instrumento podrían modular el riesgo cardiovascular a través de otros factores distintos a la elevación de la glucosa. Para llevar a cabo esta aproximación recopilamos datos de los últimos GWAS para lípidos (LDLc, HDLc y TG), obesidad (BMI y perímetro abdominal) y presión arterial sistólica y diastólica y excluimos todas aquellas variantes que estaban relacionadas con al menos uno de los anteriores factores de riesgo. El resultado fue un perfil genético compuesto por 5 variantes genéticas que demostró que por cada mmol/l incrementado en los niveles de la glucosa plasmática explicados por el conjunto de estas 5 variantes genéticas, el riesgo de enfermedad coronaria aumentaba un 33% (95% CI 1.02–1.73).

Una vez confirmado que la glucosa tiene un papel causal en la enfermedad cardiovascular validamos los hallazgos del estudio con datos de más de 5.000 participantes sin diabetes pertenecientes al estudio de Framingham. Con los datos de estos participantes construimos un valor de riesgo genético para la glucosa utilizando las doce variantes seleccionadas. La validación corroboró que las variantes genéticas seleccionadas en el perfil genético mostraban asociación con las concentraciones plasmáticas de glucosa (β=0.11, SE=0∙02; p=6.25×10^-8) y explicaban un 5% de la proporción en la variación de la glucosa plasmática.

Finalmente, incluimos datos de 700 participantes de la cohorte de Framingham con diabetes y observamos que no hubo aumento en el riesgo de diabetes en aquellas personas portadoras de las doce variantes genéticas, tras excluir todos los genes conocidos relacionados con esta enfermedad.

Los nuevos datos de este estudio proporcionan una fuerte evidencia sobre el papel de la glucosa elevada en sangre como un factor de riesgo de la enfermedad coronaria, incluso en ausencia de diabetes y destacan la complejidad genética y metabólica de las alteraciones de la glucosa en sangre. Posiblemente, a lo largo de los años, esta hiperglucemia “leve” podría tener efectos vasculares directos e indirectos significativos e interacciones con otros determinantes de la patología de la enfermedad coronaria.

Esta investigación ha sido financiada por el National Heart, Lung, and Blood Institute’s FHS (Contract No. N01-HC-25195). Jordi Merino es beneficiario de una beca postdoctoral financiada por la Comisión Europea (Horizon 2020; Marie Skłodowska-Curie actions, MSCA-IF-2015-703787). Jose Florez está financiado por el Research Scholars Award (Massachusetts General Hospital).

Referencia: Merino J, et al. Genetically Driven Hyperglycemia Increases Risk of Coronary Artery Disease Separately From Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2017 May;40(5):687-693. doi: http://dx.doi.org/10.2337/dc16-2625