Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Columbia han ampliado el número de genes conocidos que intervienen en la muerte fetal. A través del análisis de exomas, el equipo ha identificado la posible causa genética de la muerte fetal hasta en un 8.5% de los casos, lo que unido a análisis citogenéticos y estructurales eleva al 18% la capacidad de diagnóstico genético de las muertes fetales sin otra causa identificada.  

Los resultados del estudio mejoran el conocimiento sobre los factores que intervienen en el desarrollo fetal y tienen aplicaciones médicas importantes, especialmente en el manejo de embarazos futuros y el ámbito del consejo genético. El análisis genético del feto y los progenitores puede informar si la causa genética ha sido transmitida por estos o ha ocurrido en el feto durante su desarrollo. En este segundo caso, la probabilidad de que vuelva a ocurrir de nuevo es muy baja. “Para una mujer que acaba de tener un parto con muerte fetal, el conocimiento sobre la causa es crítico”, señala Ronald Wapner, profesor de obstetricia y ginecología en la Universidad de Columbia y uno de los directores del estudio. “A menudo se culpan y algunas deciden no tener más niños”.

“Este estudio muestra que los análisis genéticos cuidadosos pueden a menudo identificar las causas genéticas precisas de la muerte fetal y demuestra la importancia de la secuenciación diagnóstica en todos los casos de muerte fetal sin explicar”, señala David Goldstein, director del Instituto de Medicina Genómica de la Universidad de Columbia y codirector del estudio. “De igual importancia, el trabajo resalta lo poco que entendemos en la actualidad de la biología de la muerte fetal y el papel que los análisis genómicos pueden jugar en ayudarnos a entenderlo”.

Factores genéticos todavía desconocidos en la muerte fetal

La muerte fetal a partir de las 20 semanas ocurre con una frecuencia cercana a 1 caso de cada 150 nacimientos. Los estudios citogenéticos y pruebas de microarrays cromosómicos, que identifican cambios estructurales de cierto tamaño en los cromosomas, permiten obtener un diagnóstico en hasta un 13% de los casos. Se ha estimado que los factores genéticos tienen un peso mayor, pero hasta el momento  se conoce poco sobre los cambios puntuales en el genoma  que tienen un efecto tan drástico sobre el feto en crecimiento que causan su muerte.

El objetivo de los investigadores de la Universidad de Columbia era identificar pequeños cambios en genes concretos que pueden causar la muerte fetal, con el objetivo de mejorar el cuidado durante el embarazo y el asesoramiento a los progenitores afectados.

El análisis de exomas revela variantes puntuales y de pequeño tamaño

Los investigadores han utilizado el análisis de la parte codificante del genoma, el exoma, para evaluar 246 casos de muerte fetal en los que no se había podido determinar una causa. Mediante la aproximación genómica el equipo realizó un diagnóstico genético en el 15 de los casos (6.1%), identificando mutaciones tanto en genes relacionados con la muerte fetal como en nuevos genes con fuerte evidencia a ser candidatos. En estos casos, las mutaciones se asociaron a un trastorno multisistémico o una afección cardiaca.  Además, en 6 casos adicionales (un 2.4%) los investigadores encontraron un genotipo con elevada probabilidad de estar implicado en la muerte feta.

En combinación con el análisis cromosómico y la identificación de variantes en el número de copias de fragmentos de ADN los investigadores indican que fueron capaces de determinar la causa genética del 18% de las muertes fetales sin causa determinada. Este resultado indica que la secuenciación de exomas como estrategia complementaria a las técnicas cromosómicas ya implementadas podría mejorar el rendimiento en el diagnóstico genético de la muerte fetal.

Definiendo los límites genéticos del desarrollo fetal

Los resultados del trabajo también plantean qué genes son especialmente importantes para el desarrollo fetal. Algunos genes toleran mejor que otros los cambios. En general, las regiones del genoma sometidas a fuerte presión evolutiva muestran menor variabilidad en su secuencia. De hecho, con frecuencia las mutaciones en estas regiones están relacionadas con enfermedades.  Los genes que presentan menos cambios que los demás y están sometidos a presión evolutiva se denominan intolerantes.

Los autores del trabajo destacan que el número de variaciones genéticas de pérdida de función en estos genes intolerantes es mayor en los casos de muerte fetal analizados que en la población general.  El equipo estima que al menos un 5% de las muertes fetales se deben probablemente a cambios en estos genes.  Este resultado es muy interesante porque permite identificar genes muy intolerantes a la variación genética, genes cuyas mutaciones representan una barrera genética imposible de cruzar. Hasta el momento, estos genes se identificaban a partir de la identificación de mutaciones que causan enfermedades postnatales o se estimaban a partir de la comparación con los genomas de otras especies.

“Estos nuevos genes de enfermedad parecen ser críticos para el desarrollo humano temprano y la única forma de descubrirlos es a través del análisis de fetos que no se desarrollan”, señala David Goldstein. “Estamos abriendo nuevas fronteras en biología y cuanto más entendemos sobre el desarrollo humano básico, más podemos potencialmente intervenir”.

Aplicaciones inmediatas y a largo plazo

La identificación de mutaciones en genes únicos relacionadas con la muerte fetal tiene diferentes aplicaciones dirigidas a guiar el cuidado clínico durante el embarazo  y ayudar a las madres y padres afectados.

Los investigadores destacan que poder diagnosticar la causa genética ayuda a los padres a poder pasar página y puede ofrecer consuelo. Además, puede ser un elemento crítico para poder estimar la probabilidad de que vuelva a ocurrir en otros embarazos.

“Demasiado a menudo no tenemos explicación que dar a los padres que experimentan una muerte fetal,” señala Wapner. “No solo están devastados sino que a menudo se quedan preguntándose si es algo que hicieron algo mal o si podría volver a ocurrir”. Si la causa genética de la muerte fetal se encuentra en el propio bebé en desarrollo o la placenta y no ha sido transmitida a través de los genes de los progenitores, los investigadores indican que es poco probable que vuelva a ocurrir.

Por último, los autores del trabajo, indican que añadir nuevos genes y mutaciones a la lista de causas de la muerte fetal puede ayudar a identificar nuevas dianas para estratificar los embarazos por su riesgo o potencial terapia.

Artículo original: Stanley KE, et al. Causal Genetic Variants in Stillbirth. NEJM. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1908753

Fuentes:

Wojcik MH. Genomic Insights into Stillbirth. NEJM. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe2016410

After Stillbirth, New Genetic Analyses May Give Parents Answers. https://www.cuimc.columbia.edu/news/after-stillbirth-new-genetic-analyses-may-give-parents-answers

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