Amparo Tolosa, Genotipia

La parálisis cerebral infantil podría tener un componente genético elevado en algunos pacientes, según plantea un equipo de investigadores del Hospital de Niños de Boston de un reciente trabajo publicado en  Annals of Clinical and Translational Neurology. Los resultados del trabajo tienen implicaciones tanto para el diagnóstico de la parálisis cerebral como para la forma de abordar la enfermedad.

La parálisis cerebral engloba un grupo de trastornos permanentes en el movimiento, el tono muscular o la postura que suelen atribuirse a alteraciones producidas durante el desarrollo cerebral fetal, el nacimiento o las primeras etapas de la infancia. Algunas de sus causas, como la falta de oxígeno durante el parto, las lesiones traumáticas en la cabeza, las infecciones maternas o la ocurrencia de un accidente cerebrovascular durante el embarazo, son conocidas, así como factores de riesgo como el nacimiento prematuro.  No obstante, no son suficientes para explicar todos los casos. Por ejemplo, la falta de oxígeno es responsable de menos de un 12% de los casos. Y alrededor de un 20% de los casos no tienen una causa definida.

En los últimos años diferentes grupos de investigación han abordado la participación de factores genéticos en la parálisis cerebral. Los resultados de estos estudios sugieren que algunos casos de parálisis cerebral sin otra causa aparente pueden estar relacionados con alteraciones genéticas de diferente tipo. Sin embargo, la heterogeneidad con la que se presenta la parálisis cerebral, unida al hecho de que tradicionalmente se ha considerado como algo adquirido ha limitado obtener un mapa genético detallado.

Variantes genéticas que causan parálisis cerebral

Para mejorar la comprensión del componente genético implicado en la parálisis cerebral los investigadores del Hospital de Niños de Boston analizaron las características clínicas y el ADN de 50 pacientes, reclutados como parte de la iniciativa Cohortes de Enfermedades Raras en Niños. Dentro de los participantes se incluían aquellos con factores de riesgo conocidos, pacientes sin factores de riesgo conocidos y un grupo más pequeño en los que la condición empeoraba con el tiempo (a pesar de que la parálisis cerebral no es una enfermedad progresiva).

El equipo encontró variantes genéticas causales o posiblemente causales en 13 de los pacientes. Las variantes, se localizaban en 13 genes (ECHS1, SATB2, ZMYM2, ADAT3, COL4A1, THOC2, SLC16A2, SPAST, POLR2A, GNAO1, PDHX, ACADM y ATL1) y la mayoría estaban asociadas a cambios de novo en genes asociados a trastornos con herencia autosómica dominante o ligada al cromosoma X. Además, se presentaron con mayor frecuencia en el grupo de pacientes sin factor de riesgo conocido, así como en 3 de los 5 pacientes que mostraban una enfermedad tipo parálisis cerebral pero progresiva.

Estos últimos resultan especialmente interesantes para los investigadores. “En uno de los niños identificamos un trastorno genético raro que predispone al accidente cerebrovascular de forma temprana”, indica Maya Chopra, directora del Medicina Genómica Traslacional en el Centro de Neurociencia Traslacional del Hospital de Niños de Boston y una de las primeras firmantes del trabajo. “Los otros dos tenían condiciones genéticas que no se sabía que estaban asociadas a la parálisis cerebral. ¿Podrían haberlos hecho vulnerables al daño cerebral temprano? Tenemos mucho que aprender sobre la interacción entre variantes genéticas raras y los eventos perinatales en el desarrollo de la parálisis cerebral” plantea la investigadora.

Los investigadores consideran que los cambios genéticos identificados explican el fenotipo de parálisis cerebral de todos los pacientes excepto dos, que manifiestan otros síntomas y para los que no está clara la implicación de las variantes identificadas.

Relevancia en diagnóstico y tratamiento

Pese al pequeño tamaño de la muestra, los resultados del trabajo apuntan, de forma similar a estudios previos, a que alrededor de uno de cada 4 casos de parálisis cerebral podría estar asociada a un trastorno monogénico. Esta situación tiene implicaciones importantes para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con parálisis cerebral.

En la actualidad no existen guías clínicas con recomendaciones sobre qué pacientes con parálisis cerebral podrían beneficiarse de una secuenciación del genoma como la realizada en el estudio. A partir de la experiencia obtenida con la cohorte del estudio, analizada a nivel clínico en profundidad, los investigadores proponen algunas consideraciones básicas para decidir en qué pacientes podría ser útil realizar una evaluación genómica:

• Pacientes con parálisis cerebral donde hay ausencia de factores de riesgo perinatal.
• Casos en los que existe una falta de correlación entre la historia perinatal y la severidad de los síntomas o los resultados de resonancia funcional.
• Presencia de otros miembros afectados en la familia y/o consanguinidad.
• Presencia de rasgos dismórficos y otras malformaciones congénitas.

Además, recomiendan realizar una revisión periódica de las características de los pacientes, para evaluar si se produce una progresión o regresión de la enfermedad y asegurarse de que se han considerado todos los aspectos de la información.

Los investigadores también destacan diferentes ámbitos en los que el diagnóstico genético de la parálisis podría resultar beneficioso para los pacientes y sus familias como el hecho de finalizar la odisea del diagnóstico (nombre que recibe el normalmente largo proceso de obtener un diagnóstico) o facilitar la planificación familiar. Además, el diagnóstico puede informar sobre la evolución de la enfermedad (sobre todo cuando se diagnostica una condición progresiva), facilitar cambios en la medicación, indicar la necesidad de una mayor o menor monitorización o identificar al paciente como posible candidato para un ensayo clínico.

“Históricamente, los clínicos han asignado el diagnóstico de parálisis cerebral a muchos niños que tienen elementos de rigidez muscular y retraso del desarrollo sin entender realmente la causa”, ha señalado Benjamin Shore, codirector del Centro de Parálisis y Espasticidad del Hospital de Niños de Boston y uno de los autores. “Ahora podemos investigar estas causas con mucho más detalle. Espero que en el futuro podamos proporcionar diagnóstico genético a muchos más niños. Esta investigación es la punta del iceberg”, indica el investigador.

Referencia: Chopra M, et al. Mendelian etiologies identified with whole exome sequencing in cerebral palsy. Ann Clin Transl Neurol. 2022 Feb;9(2):193-205. doi: 10.1002/acn3.51506.

Fuente: Rethinking the origins of cerebral palsy. https://answers.childrenshospital.org/cerebral-palsy-genetic/

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