Centro de Investigación en Red Cáncer, CIBERONC

• Investigadores del CIBERONC detectan que los genes CDKN1A, ITGA6 y SNAI1 están sobreexpresados en las tumoresferas de este tipo de cáncer, confirmándose su valor como biomarcador ligado a la evolución de la enfermedad tras la cirugía.
  

• Cultivos celulares a partir de muestras de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico han permitido detectar en las células madre tumorales genes asociados a la resistencia a la quimioterapia y alta tumorigenicidad que sugieren potenciales dianas terapéuticas.
  

• El establecimiento de los cultivos primarios a partir de muestras de tejido de pacientes y la caracterización de las células madre tumorales permitirá realizar múltiples estudios en este tipo de cáncer e identificar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores.

Investigadores del CIBER de Cáncer (CIBERONC), liderados por Carlos Camps del Hospital General Universitario de Valencia, han descrito una firma génica que está ligada al mal pronóstico de supervivencia en pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP).  El trabajo, que acaba de publicarse en la revista científica Cell Death & Disease, ha permitido además detectar diferentes genes que se expresan en las células madre tumorales y que estarían asociados a la resistencia a la quimioterapia, la capacidad de invasión y agresividad en este tipo de cáncer.

Las recaídas, entre el 35 y el 50%, a pesar de los avances terapéuticos

El cáncer de pulmón es el cáncer más comúnmente diagnosticado y la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con una tasa de supervivencia del 15% a los 5 años del diagnóstico. El 85% de los pacientes diagnosticados se clasifican como cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) –que incluye adenocarcinoma (ADC), carcinoma de células escamosas (SCC) y carcinoma de células grandes–, y el 75% se diagnostica en etapas avanzadas, cuando la cirugía no es posible. En los últimos años, se lograron avances significativos en el desarrollo de terapias para estos pacientes, pero muchos aún desarrollan resistencia al tratamiento. La cirugía curativa es el estándar de atención, pero la tasa de recurrencia varía del 35 al 50% y, después de un tratamiento quirúrgico aparentemente exitoso, la aparición de tumores secundarios a menudo conduce a la recaída. Este mal pronóstico respalda los esfuerzos para establecer biomarcadores pronósticos y objetivos terapéuticos para mejorar el manejo de estas neoplasias.

Entre estos objetivos, las células madre cancerosas (CSC) se proponen como una población de tumores prometedora, ya que se cree que sobreviven después de los tratamientos convencionales contra el cáncer y regeneran los tumores incluso cuando son indetectables. Estas células se caracterizan por su potencial de autorrenovación y una gran actividad tumorigénica, lo que indica que juegan un papel clave en la evolución, recaída y metástasis del tumor.

Cultivos a partir de muestras de tejido de pacientes y caracterización celular

Los investigadores del CIBERONC,  se centraron en estudiar la población de células madre cancerosas a partir de las muestras de 134 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, con el objetivo de identificar genes y moléculas que podrían tener un papel pronóstico en la evolución o constituir la base para nuevas terapias dirigidas a estas células.

Para ello, realizaron cultivos tridimensionales, llamados tumoresferas, para el enriquecimiento en células madre tumorales. “El establecimiento de los cultivos primarios a partir de muestras de tejido de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y la caracterización de las células madre tumorales es una de las aportaciones más valiosas de esta investigación, ya que permitirá realizar múltiples estudios en este tipo de cáncer e identificar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores”, señala Alejandro Herreros-Pomares, primer firmante del trabajo.

Al estudiar estas tumoresferas derivadas de las células del paciente, los investigadores encontraron que “mostraban un gran potencial tumorigénico y capacidad de invasión, y resultaron muy resistentes a altas dosis de agentes quimioterápicos”, explica. En estos últimos estudios participó también María Dolores Chiara,  del Instituto de Oncología del Principado de Asturias, también miembro de CIBERONC.

Seis genes con potencial como dianas terapéuticas

Los investigadores hallaron en estas esferas tumorales una mayor expresión de distintos genes que codifican enzimas relacionadas con la protección celular, inductores de pluripotencia, reguladores del ciclo celular y genes relacionados con la metástasis.

Entre ellos, el uso de un algoritmo matemático permitió centrar la investigación en el estudio en seis genes concretos (CDKN1A, NOTCH3, CD44, ITGA6, NANOG y SNAI1). Estos genes pueden relacionarse con las características de agresividad y resistencia a los tratamientos y permitieron a los investigadores distinguir estas tumoresferas con células madre cancerosas de otros tipos de células tumorales, lo que apunta a su potencial como dianas terapéuticas. “El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas contra las moléculas relacionadas con estos genes podría tener importantes implicaciones en la supervivencia de los pacientes”, señala el Dr. Camps.

Firma ligada al peor pronóstico de supervivencia

Además, el estudio se centró también en analizar el valor pronóstico de los genes significativamente sobreexpresados en estas tumoresferas, y detectaron que tres de ellos –CDKN1A, ITGA6 y SNAI1– están íntimamente ligados con el pronóstico de los pacientes tras la cirugía. “Utilizando estos marcadores, creamos una firma génica que resultó ser un biomarcador pronóstico independiente de supervivencia para los pacientes con cáncer de pulmón, especialmente para aquéllos con adenocarcinoma”, afirma Eloísa Jantus, otra de las integrantes del equipo. Los investigadores crearon una puntuación que combina la expresión de estos tres genes, que fue validada en una cohorte independiente de pacientes con adenocarcinoma de pulmón. “Los pacientes con la puntuación más alta presentaron una supervivencia general más corta”, explican los investigadores.

“Estos resultados son de gran importancia, porque los métodos de estratificación actuales tienen un éxito limitado en la predicción de la supervivencia del paciente, y hoy en día no podemos anticipar qué pacientes se curarán y cuáles recaerán después de la cirugía”. Por este motivo, el puntuaje propuesto puede ayudar en la práctica clínica futura: “Los pacientes con valores altos en este puntuaje pueden necesitar tratamiento adyuvante y debe ser seguidos de cerca tras la cirugía”, concluye Carlos Camps.

Referencia: Herreros-Pomares A, et al. Lung tumorspheres reveal cancer stem cell-like properties and a score with prognostic impact in resected non-small-cell lung cancer. Cell Death & Disease. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1898-1

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